Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia Exploratoria de AGP100 en Pacientes con Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica (CPVT)

El medicamento en investigación (IMP) utilizado en este estudio es AGP100, un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la fosfodiesterasa 2 (PDE2) en desarrollo por Agiana Pharmaceuticals (el Promotor) para el tratamiento de la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) y las arritmias cardíacas (ritmos cardíacos anormales) que ocurren en otras enfermedades cardiovasculares.

Los datos clínicos generados hasta la fecha respaldan el desarrollo continuo de AGP100, y los datos no clínicos en poder del Promotor aportan evidencia de que la inhibición de PDE2 puede atenuar las arritmias por sobrecarga de calcio cardíaco. En conjunto, esto respalda el desarrollo de AGP100, un inhibidor específico de PDE2, como el primer miembro de una nueva clase de terapias antiarrítmicas. AGP100 fue bien tolerado, sin señales de seguridad observadas durante su administración a 95 individuos con dosis únicas de hasta 125 mg y dosis múltiples de hasta 75 mg. La formulación de AGP100 prevista para su uso en este estudio (cápsulas orales que contienen 5 o 25 mg de AGP100), así como un régimen de dosificación similar, han sido administradas previamente.

Este estudio de fase IIa evaluará la seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica preliminar de dosis ascendentes múltiples de AGP100 en participantes con TVPC confirmada, es decir, una población de ensayo dentro de la indicación propuesta para AGP100, y será el primer estudio en el que AGP100 se administre a pacientes (en lugar de a voluntarios sanos).

El tratamiento profiláctico de primera línea actual para la TVPC son los bloqueadores β no selectivos a dosis completas, con la adición de flecainida como tratamiento de segunda línea en algunos pacientes. Sin embargo, a pesar de las terapias disponibles actualmente, existe una necesidad médica no cubierta significativa debido a los efectos adversos, las interacciones farmacológicas y/o la eficacia limitada para mantener un ritmo cardíaco normal con la terapia estándar actual cuando los pacientes experimentan picos de estimulación adrenérgica. Por lo tanto, el objetivo de este estudio clínico de fase IIa es evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de AGP100 en pacientes con TVPC y obtener datos preliminares de eficacia para respaldar el desarrollo de AGP100 como el primer miembro de una nueva clase de terapias antiarrítmicas para el tratamiento de la TVPC y otras arritmias cardíacas.

AGP100 se administrará junto con el tratamiento estándar actual. Como se discutió anteriormente, los datos no clínicos sugieren que podría esperarse una sinergia positiva entre los bloqueadores β y AGP100, ya que funcionan a través de modos de acción distintos y complementarios.

Los niveles de dosis a evaluar son 5 mg una vez al día, 25 mg una vez al día y 50 mg una vez al día, respectivamente. Este estudio utilizará un diseño de escalada de dosis intra-paciente. Dado que la TVPC es una enfermedad rara y debido al pequeño número de pacientes disponibles, el estudio es de un solo brazo y abierto. Con el diseño actual del ensayo, los participantes servirán como su propio control utilizando datos basales. El estudio tiene como objetivo generar datos iniciales confiables sobre el uso de AGP100 en pacientes con TVPC mediante un análisis cualitativo de los datos de seguridad, tolerabilidad y eficacia (por ejemplo, resultados de pruebas de esfuerzo, parámetros farmacodinámicos), para establecer una prueba de principio e informar el diseño de futuros estudios clínicos.

La población del estudio estará compuesta por participantes de ambos sexos de 18 a 75 años (inclusive) diagnosticados con TVPC. Se planea inscribir a un total de 10 participantes en un único centro de estudio. Se aplicará un enfoque de dosificación centinela, donde los primeros 2 participantes se inscribirán y completarán el estudio secuencialmente (uno a la vez). Después de que los primeros 2 participantes centinela completen el estudio (sin problemas de seguridad, según lo determinado por el comité de revisión de seguridad [SRC]), se inscribirán y tratarán los participantes restantes.

Los participantes serán seleccionados en base a un historial de ectopia residual en la prueba de esfuerzo. Cada participante potencialmente elegible se someterá a una prueba de esfuerzo como parte de las evaluaciones de Selección (antes de la inscripción) para confirmar la elegibilidad y establecer parámetros basales individuales específicos del estudio mientras toman su(s) medicación(es) estándar actual(es). Se incluirán en el estudio los participantes con ectopia residual en la prueba de esfuerzo durante la Selección. En la Visita 2, los participantes serán admitidos en el centro de estudio, se les extraerán muestras de sangre y recibirán la primera dosis de AGP100 oral una vez al día (5 mg), iniciando el primer período de tratamiento de 2 semanas (13 días). AGP100 se tomará diariamente junto con la medicación estándar del paciente. Se realizará una prueba de esfuerzo 2 horas después de la administración del IMP para evaluar los parámetros de seguridad y eficacia. Los participantes se someterán a un monitoreo de ECG de 24 horas (telemetría) mientras estén admitidos en el centro de estudio y serán dados de alta al día siguiente.

Durante el resto de este, y de cada período de tratamiento posterior, los participantes autoinformarán la toma de cada dosis diaria de AGP100 utilizando un sistema electrónico de resultados reportados por el paciente (ePRO), disponible a través de su teléfono inteligente, tableta o computadora.

El día siguiente a la última dosis del primer período de tratamiento (Día 14), los participantes serán admitidos en el centro de estudio durante la noche. Durante esta visita, se les extraerán muestras de sangre y, si el nivel de dosis anterior es bien tolerado y el Investigador lo considera apropiado, la dosis se escalará a 25 mg de AGP100 una vez al día para un segundo período de tratamiento de 2 semanas (13 días). Se realizará una prueba de esfuerzo 2 horas después de la escalada de dosis para evaluar los parámetros de seguridad y eficacia. Los participantes se someterán a un monitoreo de ECG de 24 horas (telemetría) mientras estén admitidos en el centro de estudio y serán dados de alta al día siguiente.

El día siguiente a la última dosis del segundo período de tratamiento (Día 27), los participantes acudirán y serán admitidos en el centro de estudio durante la noche. Durante esta visita, se les extraerán muestras de sangre y, si el nivel de dosis anterior es bien tolerado y el Investigador lo considera apropiado, la dosis se escalará a 50 mg de AGP100 una vez al día para un tercer período de tratamiento de 2 semanas (13 días). Se realizará una prueba de esfuerzo 2 horas después de la escalada de dosis. Los participantes se someterán a un monitoreo de ECG de 24 horas (telemetría) mientras estén admitidos en el centro de estudio y serán dados de alta al día siguiente.

En el último día del tercer período de tratamiento (Día 39, fin del tratamiento [FdT]), los participantes acudirán al centro de estudio como pacientes ambulatorios. Durante esta visita, los participantes auto-administrarán su dosis final de AGP100, se les extraerán muestras de sangre y se someterán a una prueba de esfuerzo 2 horas después de la dosis de AGP100. Luego, los participantes entrarán en un período de seguimiento de 4 semanas (28 días) sin ningún tratamiento del estudio.

Al final del período de seguimiento, los participantes acudirán al centro de estudio y se realizará una prueba de esfuerzo final (fin del estudio [FdE]).

La duración total del estudio para cada participante será de 68 días.