Sikkerhed, tolerabilitet og eksplorativ effekt af AGP100 hos patienter med katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi (CPVT)

Det undersøgende lægemiddel (IMP), der anvendes i denne undersøgelse, er AGP100, en selektiv lille-molekyle-hæmmer af fosfodiesterase 2 (PDE2) under udvikling af Agiana Pharmaceuticals (sponsoren) til behandling af katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi (CPVT) og hjertarytmi (unormale hjerterytmer), der forekommer i andre kardiovaskulære sygdomme.

De kliniske data genereret indtil nu understøtter den fortsatte udvikling af AGP100, og ikke-kliniske data i sponsorens besiddelse giver bevis for, at hæmning af PDE2 kan dæmpe hjertets calciumoverbelastningsarytmier. Sammen understøtter dette udviklingen af AGP100, en specifik PDE2-hæmmer, som det første medlem af en ny klasse af antiarytmiske behandlinger. AGP100 blev godt tolereret, uden sikkerhedssignaler observeret under administration til 95 personer ved enkeltdoser op til 125 mg og multipledoser op til 75 mg. Formuleringen af AGP100 planlagt til brug i denne undersøgelse (orale kapsler indeholdende enten 5 eller 25 mg AGP100), er tidligere administreret, ligesom en lignende doseringsregime også har været det.

Denne fase IIa-undersøgelse vil evaluere sikkerhed, tolerabilitet og foreløbig klinisk effekt af multiple stigende doser af AGP100 hos deltagere med bekræftet CPVT – dvs. en forsøgspopulation inden for den foreslåede indikation for AGP100, og vil være den første undersøgelse, hvor AGP100 er blevet administreret til patienter (i modsætning til raske frivillige).

Nuværende førstelinje profylaktisk behandling for CPVT er fuld dosis ikke-selektive β-blokkere, med tilføjelse af flecainid som andenlinjes behandling hos nogle patienter. På trods af nuværende tilgængelige behandlinger eksisterer dog et betydeligt uopfyldt medicinsk behov på grund af bivirkninger, lægemiddelinteraktioner og/eller begrænset effekt i at opretholde normal hjerterytme på nuværende standardbehandling, når patienterne gennemgår adrenerge stimulationsbølger. Derfor er formålet med denne fase IIa kliniske undersøgelse at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af stigende doser af AGP100 hos CPVT-patienter og at opnå foreløbige effektdata til at understøtte udviklingen af AGP100 som det første medlem af en ny klasse af antiarytmiske behandlinger til behandling af CPVT og andre hjertarytmier.

AGP100 vil blive givet sammen med nuværende standardbehandling. Som diskuteret ovenfor antyder ikke-kliniske data, at positiv synergi mellem β-blokkere og AGP100 kan forventes, da de fungerer gennem forskellige, komplementære virkningsmåder.

De doseniveauer, der skal evalueres, er henholdsvis 5 mg én gang dagligt, 25 mg én gang dagligt og 50 mg én gang dagligt. Denne undersøgelse vil anvende en intra-patient dosiseskaleringsdesign. Da CPVT er en sjælden sygdom og på grund af det lille antal tilgængelige patienter, er undersøgelsen enarmet og åben-label. Med det nuværende forsøgsdesign vil deltagerne fungere som deres egen kontrol ved hjælp af baseline-data. Undersøgelsen har til formål at generere pålidelige indledende data om brugen af AGP100 hos CPVT-patienter gennem kvalitativ analyse af sikkerheds-, tolerabilitets- og effektdata (f.eks. motionstestresultater, farmakodynamiske parametre) for at etablere princippebevist og informere designet af fremtidige kliniske undersøgelser.

Forsøgspopulationen vil bestå af mandlige og kvindelige deltagere i alderen 18 til 75 år (inklusive) diagnosticeret med CPVT. I alt planlægges 10 deltagere at blive rekrutteret på et enkelt undersøgelsessted. En sentinel-doseringsmetode vil blive anvendt, hvor de første 2 deltagere vil blive rekrutteret og gennemføre undersøgelsen sekventielt (en ad gangen). Efter gennemførelse af undersøgelsen af de første 2 sentinel-deltagere (uden sikkerhedsproblemer, som bestemt af sikkerhedsgennemgangsudvalget [SRC]) vil de resterende deltagere blive rekrutteret og behandlet.

Deltagere vil blive udvalgt baseret på en historie med resterende ektopi ved motionstest. Hver potentielt kvalificeret deltager vil gennemgå en motionstest som en del af screeningsvurderingerne (før rekruttering) for at bekræfte berettigelse og etablere undersøgelsesspecifikke individuelle baseline-parametre, mens de er på deres nuværende standardbehandlingsmedicin(er). Deltagere med resterende ektopi ved motionstest ved Screening vil blive inkluderet i undersøgelsen. Ved Besøg 2 vil deltagerne blive indlagt på undersøgelsesstedet, få taget blodprøver og modtage den første dosis af daglig oral AGP100 (5 mg), hvilket starter den første 2-ugers (13-dages) behandlingsperiode. AGP100 vil blive taget dagligt sammen med patientens standardbehandlingsmedicin. En motionstest vil blive udført 2 timer efter dosering af IMP for at vurdere sikkerheds- og effektparametre. Deltagere vil gennemgå 24-timers EKG-overvågning (telemetri), mens de er indlagt på undersøgelsesstedet, og vil blive udskrevet dagen efter.

I løbet af resten af denne og hver efterfølgende behandlingsperiode vil deltagerne selv rapportere indtagelsen af hver dosis AGP100 dagligt ved hjælp af et elektronisk patientrapporteringssystem (ePRO), tilgængeligt via deres smartphone, tablet eller computer.

Dagen efter den sidste dosis af den første behandlingsperiode (dag 14) vil deltagerne blive indlagt på undersøgelsesstedet natten over. Under dette besøg vil deltagerne få taget blodprøver, og hvis det foregående doseniveau er godt tolereret, og det vurderes passende af undersøgelseslederen, vil dosen blive eskalaret til 25 mg AGP100 én gang dagligt i en anden 2-ugers (13-dages) behandlingsperiode. En motionstest vil blive udført 2 timer efter dosiseskalering for at vurdere sikkerheds- og effektparametre. Deltagere vil gennemgå 24-timers EKG-overvågning (telemetri), mens de er indlagt på undersøgelsesstedet, og vil blive udskrevet dagen efter.

Dagen efter den sidste dosis af den anden behandlingsperiode (dag 27) vil deltagerne deltage og blive indlagt på undersøgelsesstedet natten over. Under dette besøg vil deltagerne få taget blodprøver, og hvis det foregående doseniveau er godt tolereret, og det vurderes passende af undersøgelseslederen, vil dosen blive eskalaret til 50 mg AGP100 én gang dagligt i en tredje 2-ugers (13-dages) behandlingsperiode. En motionstest vil blive udført 2 timer efter dosiseskalering. Deltagere vil gennemgå 24-timers EKG-overvågning (telemetri), mens de er indlagt på undersøgelsesstedet, og vil blive udskrevet dagen efter.

På den sidste dag af den tredje behandlingsperiode (dag 39, behandlingsafslutning [EoT]) vil deltagerne deltage på undersøgelsesstedet som ambulante patienter. Under dette besøg vil deltagerne selv administrere deres sidste dosis AGP100, vil få taget blodprøver og gennemgå en motionstest 2 timer efter dosen af AGP100. Deltagere vil derefter indtræde i en 4-ugers (28-dages) opfølgende periode uden nogen undersøgelsesbehandling.

Ved afslutningen af opfølgningsperioden vil deltagere deltage på undersøgelsesstedet, og en sidste motionstest vil blive udført (undersøgelsesafslutning [EoS]).

Den samlede undersøgelsesvarighed for hver deltager vil være 68 dage.