Sicurezza, Tollerabilità ed Efficacia Esplorativa di AGP100 in Pazienti con Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica (CPVT)
Uno studio di Fase 2a per valutare sicurezza, tollerabilità ed efficacia clinica esplorativa di AGP100 in pazienti con Tachicardia Ventricolare Polimorfa Catecolaminergica (PACE-CPVT)
Questo studio viene condotto in pazienti affetti da un disturbo ereditario del ritmo cardiaco chiamato tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT). Questa condizione causa un battito cardiaco pericolosamente rapido in situazioni di stress fisico o emotivo. La CPVT è una condizione grave che può limitare la durata e la qualità della vita dei pazienti. Il trattamento attuale non previene sempre le aritmie cardiache che possono verificarsi come parte della CPVT durante sforzi intensi o stress, quindi sono necessari farmaci nuovi e migliorati.
Le principali domande a cui lo studio risponderà sono:
- Quanto è sicuro e tollerabile il farmaco AGP100; ovvero, quali problemi medici sperimentano i pazienti assumendo il farmaco?
- Il farmaco aiuta i pazienti con CPVT a mantenere un ritmo cardiaco normale durante l'esercizio fisico?
- In che modo il farmaco influisce sui livelli delle molecole chiave della segnalazione cellulare cardiaca?
Possono partecipare a questo studio pazienti con diagnosi di CPVT di età compresa tra 18 e 75 anni che sperimentano aritmie cardiache durante l'esercizio, nonostante assumano una dose stabile dei farmaci prescritti dal medico per la CPVT. I partecipanti devono avere una normale funzione renale ed epatica e non devono avere ipertensione o una diagnosi di cardiopatia strutturale. Le donne in gravidanza o in allattamento non possono partecipare allo studio. I partecipanti che potrebbero rimanere incinte (e i loro partner) devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo la fine dello studio.
I partecipanti parteciperanno allo studio per dieci settimane. Durante questo periodo, ai partecipanti verrà chiesto di assumere tre diverse dosi del farmaco (AGP100), oltre alla loro normale terapia cardiaca. Il farmaco è una capsula orale e ogni dose diversa verrà assunta una volta al giorno per 13 giorni. Lo studio inizia con i partecipanti che assumono una dose bassa per 2 settimane, poi una dose media e infine una dose alta. Ad ogni dose, i partecipanti si sottoporranno a un esame clinico, segnaleranno eventuali potenziali effetti collaterali e il medico curante valuterà la sicurezza, la tollerabilità e gli effetti collaterali di AGP100. In totale, i partecipanti assumeranno AGP100 una volta al giorno per circa sei settimane. Le ultime quattro settimane dello studio saranno un periodo di follow-up in cui i partecipanti non assumeranno AGP100.
Durante lo studio, i partecipanti dovranno recarsi in ospedale sei volte. Le visite saranno tre appuntamenti ambulatoriali e tre pernottamenti.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il prodotto medicinale sperimentale (IMP) utilizzato in questo studio è AGP100, un inibitore selettivo a piccola molecola della fosfodiesterasi 2 (PDE2) in fase di sviluppo da Agiana Pharmaceuticals (lo Sponsor) per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica (CPVT) e delle aritmie cardiache (ritmi cardiaci anomali) che si verificano in altre malattie cardiovascolari.
I dati clinici generati fino ad oggi supportano il proseguimento dello sviluppo di AGP100, e i dati non clinici in possesso dello Sponsor forniscono prove che l'inibizione della PDE2 può attenuare le aritmie da sovraccarico di calcio cardiaco. Insieme, ciò supporta lo sviluppo di AGP100, un inibitore specifico della PDE2, come primo membro di una nuova classe di terapie antiaritmiche. AGP100 è stato ben tollerato, senza segnali di sicurezza osservati durante la somministrazione a 95 individui a dosi singole fino a 125 mg e dosi multiple fino a 75 mg. La formulazione di AGP100 prevista per essere utilizzata in questo studio (capsule orali contenenti 5 o 25 mg di AGP100), è stata precedentemente somministrata, così come un regime posologico simile.
Questo studio di fase IIa valuterà la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia clinica preliminare di dosi multiple crescenti di AGP100 in partecipanti con CPVT confermata - cioè, una popolazione di studio all'interno dell'indicazione proposta per AGP100, e sarà il primo studio in cui AGP100 è stato somministrato a pazienti (piuttosto che a volontari sani).
L'attuale trattamento profilattico di prima linea per la CPVT sono i β-bloccanti non selettivi a dose piena, con l'aggiunta di flecainide come trattamento di seconda linea in alcuni pazienti. Tuttavia, nonostante le terapie attualmente disponibili, esiste un bisogno medico significativo non soddisfatto a causa degli effetti avversi, delle interazioni farmacologiche e/o dell'efficacia limitata nel mantenere il normale ritmo cardiaco con l'attuale standard di cura terapeutica quando i pazienti subiscono picchi di stimolazione adrenergica. Pertanto, l'obiettivo di questo studio clinico di fase IIa è valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di AGP100 in pazienti con CPVT e ottenere dati preliminari di efficacia per supportare lo sviluppo di AGP100 come primo membro di una nuova classe di terapie antiaritmiche per il trattamento della CPVT e di altre aritmie cardiache.
AGP100 sarà somministrato insieme all'attuale standard di cura. Come discusso sopra, i dati non clinici suggeriscono che può essere prevista una sinergia positiva tra i β-bloccanti e AGP100 poiché agiscono attraverso modalità di azione distinte e complementari.
I livelli di dose da valutare sono rispettivamente 5 mg una volta al giorno, 25 mg una volta al giorno e 50 mg una volta al giorno. Questo studio utilizzerà un design di escalation della dose intra-paziente. Poiché la CPVT è una malattia rara e a causa del piccolo numero di pazienti disponibili, lo studio è a braccio singolo e in aperto. Con l'attuale disegno dello studio, i partecipanti serviranno come loro stesso controllo utilizzando i dati basali. Lo studio mira a generare dati iniziali affidabili sull'uso di AGP100 in pazienti con CPVT attraverso l'analisi qualitativa dei dati di sicurezza, tollerabilità ed efficacia (ad esempio, risultati dei test da sforzo, parametri farmacodinamici), al fine di stabilire la prova di principio e informare la progettazione di futuri studi clinici.
La popolazione dello studio sarà composta da partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) con diagnosi di CPVT. È previsto l'arruolamento di un totale di 10 partecipanti in un unico sito di studio. Sarà applicato un approccio di dosaggio sentinella, in cui i primi 2 partecipanti saranno arruolati e completeranno lo studio in sequenza (uno alla volta). Dopo il completamento dello studio da parte dei primi 2 partecipanti sentinella (senza problemi di sicurezza, come determinato dal comitato di revisione della sicurezza [SRC]) i restanti partecipanti saranno arruolati e trattati.
I partecipanti saranno selezionati in base a una storia di ectopia residua al test da sforzo. Ogni potenziale partecipante idoneo si sottoporrà a un test da sforzo come parte delle valutazioni di Screening (prima dell'arruolamento) per confermare l'idoneità e stabilire parametri basali individuali specifici dello studio mentre assumono i loro attuali farmaci standard di cura. Saranno inclusi nello studio i partecipanti con ectopia residua al test da sforzo durante lo Screening. Alla Visita 2, i partecipanti saranno ricoverati nel sito di studio, verranno prelevati campioni di sangue e riceveranno la prima dose giornaliera orale di AGP100 (5 mg), iniziando il primo periodo di trattamento di 2 settimane (13 giorni). AGP100 sarà assunto quotidianamente insieme alla terapia standard del paziente. Un test da sforzo sarà eseguito 2 ore dopo la somministrazione dell'IMP per valutare i parametri di sicurezza ed efficacia. I partecipanti saranno sottoposti a monitoraggio ECG delle 24 ore (telemetria) durante il ricovero nel sito di studio e saranno dimessi il giorno successivo.
Durante il resto di questo, e di ogni successivo periodo di trattamento, i partecipanti segnaleranno autonomamente l'assunzione di ogni dose giornaliera di AGP100 utilizzando un sistema elettronico di risultati riportati dal paziente (ePRO), disponibile tramite il loro smartphone, tablet o computer.
Il giorno successivo all'ultima dose del primo periodo di trattamento (Giorno 14), i partecipanti saranno ricoverati nel sito di studio per una notte. Durante questa visita, ai partecipanti verranno prelevati campioni di sangue e se il precedente livello di dose è ben tollerato, e se ritenuto appropriato dallo Sperimentatore, la dose sarà aumentata a 25 mg di AGP100 una volta al giorno per un secondo periodo di trattamento di 2 settimane (13 giorni). Un test da sforzo sarà eseguito 2 ore dopo l'aumento della dose per valutare i parametri di sicurezza ed efficacia. I partecipanti saranno sottoposti a monitoraggio ECG delle 24 ore (telemetria) durante il ricovero nel sito di studio e saranno dimessi il giorno successivo.
Il giorno successivo all'ultima dose del secondo periodo di trattamento (Giorno 27), i partecipanti si presenteranno e saranno ricoverati nel sito di studio per una notte. Durante questa visita, ai partecipanti verranno prelevati campioni di sangue e se il precedente livello di dose è ben tollerato e se ritenuto appropriato dallo Sperimentatore, la dose sarà aumentata a 50 mg di AGP100 una volta al giorno per un terzo periodo di trattamento di 2 settimane (13 giorni). Un test da sforzo sarà eseguito 2 ore dopo l'aumento della dose. I partecipanti saranno sottoposti a monitoraggio ECG delle 24 ore (telemetria) durante il ricovero nel sito di studio e saranno dimessi il giorno successivo.
Nell'ultimo giorno del terzo periodo di trattamento (Giorno 39, fine del trattamento [EoT]), i partecipanti si presenteranno al sito di studio come pazienti ambulatoriali. Durante questa visita, i partecipanti autosomministreranno la loro dose finale di AGP100, verranno prelevati campioni di sangue e si sottoporranno a un test da sforzo 2 ore dopo la dose di AGP100. I partecipanti entreranno quindi in un periodo di follow-up di 4 settimane (28 giorni) senza alcun trattamento dello studio.
Alla fine del periodo di follow-up i partecipanti si presenteranno al sito di studio e verrà eseguito un test da sforzo finale (fine dello studio [EoS]).
La durata totale dello studio per ogni partecipante sarà di 68 giorni.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Rizwan Hussain, MD PhD
- Numero di telefono: 0047 22 95 85 00
- Email: rh@agiana.com
Luoghi di studio
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Oslo, Norvegia
- Reclutamento
- Department of Cardiology, Oslo University Hospital
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Contatto:
- Ida Skrinde Leren, MD PhD
- Numero di telefono: 0047 230 700 00
- Email: b31868@ous-hf.no
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
- Uomo o donna, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi)
- Diagnosi clinica di CPVT basata su mutazione RYR2 dimostrata E contrazioni ventricolari premature riproducibili con esercizio o tachicardia ventricolare polimorfa o bidirezionale con esercizio
- In grado e disposto a sottoporsi a test da sforzo (test con bicicletta) E presenta battiti ectopici ventricolari indotti dall'esercizio allo Screening (almeno 1 punto sulla scala VA)
- In terapia stabile, alla dose massima tollerata, di β-bloccante non selettivo per almeno 4 settimane prima della Visita 1. Il dosaggio e la scelta del β-bloccante devono essere determinati dal medico/i del paziente prima dell'ingresso nello studio e devono rimanere invariati per tutta la durata dello studio. I partecipanti che assumono una dose stabile di flecainide per almeno 4 settimane, in aggiunta al β-bloccante, sono anch'essi idonei.
- Valutazioni di laboratorio clinico, inclusi chimica clinica, ematologia, analisi delle urine, funzione tiroidea (incluso ormone tireostimolante, triiodotironina, tiroxina e T4 libero) e test di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivato e rapporto internazionale normalizzato) entro l'intervallo di riferimento, a meno che non siano considerati non clinicamente significativi dallo Sperimentatore
- Disposto ad astenersi da esercizi fisici intensi o nuovi per 24 ore prima di ogni visita dello studio
- Donne in età fertile (WOCBP) accettano di implementare mezzi contraccettivi accettati e altamente efficaci dall'ingresso nello studio fino ad almeno 33 giorni dopo l'interruzione del farmaco dello studio (come da linee guida del Clinical Trials Facilitation and Coordination Group).
I principali criteri di esclusione sono:
- Diagnosi di cardiopatia strutturale, inclusa malattia coronarica o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra <45%)
- Partecipanti che hanno avuto aritmie che causano instabilità emodinamica in precedenti test da sforzo (eseguiti durante l'attuale trattamento standard)
- Partecipanti che hanno avuto una TV sostenuta (punteggio VA di 5) durante i test da sforzo eseguiti come parte delle attività di screening
- Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto o dispositivo sperimentale entro 60 giorni o 5 emivite prima della Baseline (a seconda di quale sia più lungo)
- Anamnesi medica di reazioni anafilattiche gravi a qualsiasi componente/i dell'IMP
- Sensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti dello studio, o dei loro componenti, o qualsiasi farmaco o altra allergia che, a giudizio dello Sperimentatore, preclude la partecipazione allo studio
- Ipersensibilità o controindicazione ai farmaci inibitori della PDE2
- Uso di farmaci inibitori della PDE3, PDE4 o PDE5
- Partecipanti che assumono qualsiasi farmaco/i antiaritmico tranne flecainide e β-bloccanti non selettivi
- Ipertensione significativa (definita come pressione arteriosa sistolica >160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica >95 mmHg). Se i risultati della pressione arteriosa sono fuori intervallo allo Screening, le misurazioni possono essere ripetute più di una volta nello stesso giorno o in un'altra visita conveniente
- Intervallo PR e/o QTc prolungato allo Screening, definito come PR >240 ms o QTc >480 ms
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: AGP100
All'interno di questo braccio singolo, sono previsti tre livelli di dosaggio in un design di escalation di dose intra-paziente. Questi verranno somministrati in periodi di trattamento sequenziali:
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AGP100 è una capsula per somministrazione orale. Il principio attivo è formulato come una miscela in polvere secca incapsulata, composta da 5 mg o 25 mg di ingrediente attivo e eccipienti inattivi, riempita in una capsula di gelatina dura opaca bianca di dimensione 3. Il prodotto farmaceutico è un solido da bianco a marrone chiaro, con bassa solubilità in acqua. Durante le visite dello studio, i partecipanti assumeranno il prodotto farmaceutico in studio sotto la supervisione del personale dello studio. I partecipanti riceveranno la dose orale insieme all'acqua. Durante il resto di ogni periodo di trattamento, i partecipanti autosomministreranno il prodotto farmaceutico in studio. Le dosi devono essere assunte con acqua, se necessario. I partecipanti devono continuare ad assumere il prodotto farmaceutico in studio una volta al giorno fino a quando non partecipano alla visita dello studio che avvia il periodo di trattamento successivo/alla visita di fine studio. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza degli eventi avversi (AE)
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 (inizio del trattamento) fino al Giorno 68 [EoS])
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Dal Giorno 1 (inizio del trattamento) fino al Giorno 68 [EoS])
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Variazioni della frequenza cardiaca (FC)
Lasso di tempo: Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Unità: battiti al minuto (bpm)
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Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Variazioni dei parametri dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni: frequenza ventricolare stimata
Lasso di tempo: Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Unità: bpm
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Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Cambiamenti nei parametri dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni: PR
Lasso di tempo: Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Unità: millisecondi (ms)
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Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Modifiche nei parametri dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni: QRS
Lasso di tempo: Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Unità: millisecondi (ms)
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Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Modifiche nei parametri dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni: QTc
Lasso di tempo: Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Unità: millisecondi (ms)
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Giorno 1, Giorno 2, Giorno 14, Giorno 15, Giorno 27, Giorno 28, Giorno 39 (Fine del Trattamento) e Giorno 68 (EoS)
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Tollerabilità del IMP
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 (inizio del trattamento) al Giorno 68 [EoS])
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Questo sarà valutato come un parametro binario (tollerabile Sì o No): se una delle seguenti modifiche nella somministrazione del farmaco in studio è ritenuta necessaria, il partecipante sarà classificato come 'No':
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Dal Giorno 1 (inizio del trattamento) al Giorno 68 [EoS])
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione rispetto al basale nella quantità e complessità delle extrasistoli ventricolari indotte dall'esercizio valutate utilizzando il punteggio di aritmia ventricolare (VA)
Lasso di tempo: Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Il punteggio VA viene riportato come valore ordinale su una scala da 0 a 5. 0 = nessuna VA indotta, 1 = contrazioni ventricolari premature (PVC) indotte isolate; <10 battiti per minuto, 2 = PVC bigemine e/o PVC frequenti (≥10 per minuto), 3 = coppia ventricolare, 4 = tachicardia ventricolare (TV) non sostenuta (≥3 PVC consecutive a una frequenza >100 battiti per minuto [bpm], che terminano spontaneamente), 5 = TV sostenuta (≥30 secondi e frequenza >100 bpm) o fibrillazione ventricolare
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Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Variazione rispetto al basale dei livelli urinari di guanosina monofosfato ciclica (cGMP)
Lasso di tempo: Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Variazione rispetto al basale dei livelli urinari di adenosina monofosfato ciclico (cAMP)
Lasso di tempo: Giorno 1 (post-somministrazione), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Giorno 1 (post-somministrazione), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Variazione rispetto al basale dei livelli plasmatici di cGMP
Lasso di tempo: Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Variazione rispetto al basale dei livelli plasmatici di cAMP
Lasso di tempo: Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Giorno 1 (post-dose), Giorno 14, Giorno 27, Giorno 39 e Giorno 68
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Rizwan Hussain, MD PhD, Agiana Pharmaceuticals AS
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- AGP100-C01
- 2025-521611-39-00 (Ctis)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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