Veiligheid, Tolerantie en Verkennende Werkzaamheid van AGP100 bij Patiënten met Catecholaminerge Polymorfe Ventriculaire Tachycardie (CPVT)

Het onderzoeksmedicijn (IMP) dat in deze studie wordt gebruikt is AGP100, een selectieve kleine molecuulremmer van fosfodiesterase 2 (PDE2) in ontwikkeling door Agiana Pharmaceuticals (de Sponsor) voor de behandeling van catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en hartritmestoornissen (abnormale hartritmes) die voorkomen bij andere cardiovasculaire aandoeningen.

De tot nu toe gegenereerde klinische gegevens ondersteunen de verdere ontwikkeling van AGP100, en niet-klinische gegevens van de Sponsor leveren bewijs dat remming van PDE2 cardiale calciumoverbelastingsritmestoornissen kan verminderen. Samen ondersteunt dit de ontwikkeling van AGP100, een specifieke PDE2-remmer, als eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse antiaritmische therapieën. AGP100 werd goed verdragen, zonder veiligheidssignalen waargenomen tijdens toediening aan 95 personen bij enkele doses tot 125 mg en meerdere doses tot 75 mg. De formulering van AGP100 die in deze studie gepland is voor gebruik (orale capsules met 5 of 25 mg AGP100), is eerder toegediend, evenals een vergelijkbaar doseringsschema.

Deze fase IIa-studie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige klinische werkzaamheid van meerdere oplopende doses AGP100 evalueren bij deelnemers met bevestigde CPVT - dat wil zeggen een proefpopulatie binnen de voorgestelde indicatie voor AGP100, en zal de eerste studie zijn waarin AGP100 aan patiënten is toegediend (in plaats van gezonde vrijwilligers).

De huidige eerstelijns profylactische behandeling voor CPVT is voledosis niet-selectieve β-blokkers, met de toevoeging van flecaïnide als tweedelijnsbehandeling bij sommige patiënten. Echter, ondanks de momenteel beschikbare therapieën bestaat er een aanzienlijke onvervulde medische behoefte vanwege bijwerkingen, geneesmiddelinteracties en/of beperkte effectiviteit in het handhaven van een normaal hartritme bij de huidige standaardzorgtherapie wanneer patiënten pieken van adrenerge stimulatie ondergaan. Daarom is het doel van deze fase IIa klinische studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van oplopende doses AGP100 bij CPVT-patiënten te beoordelen en voorlopige werkzaamheidsgegevens te verkrijgen om de ontwikkeling van AGP100 als eerste vertegenwoordiger van een nieuwe klasse antiaritmische therapieën voor de behandeling van CPVT en andere hartritmestoornissen te ondersteunen.

AGP100 zal samen met de huidige standaardzorg worden gegeven. Zoals hierboven besproken suggereren niet-klinische gegevens dat positieve synergie tussen β-blokkers en AGP100 verwacht mag worden aangezien ze functioneren via verschillende, complementaire werkingsmechanismen.

De te evalueren doseringsniveaus zijn respectievelijk 5 mg eenmaal daags, 25 mg eenmaal daags en 50 mg eenmaal daags. Deze studie zal een intra-patiënt dosisverhogingsontwerp gebruiken. Omdat CPVT een zeldzame ziekte is en vanwege het beperkte aantal beschikbare patiënten is de studie single-arm en open-label. Met het huidige proefontwerp zullen deelnemers als hun eigen controle dienen met behulp van baselinegegevens. De studie heeft tot doel betrouwbare initiële gegevens te genereren over het gebruik van AGP100 bij CPVT-patiënten door kwalitatieve analyse van veiligheids-, verdraagbaarheids- en werkzaamheidsgegevens (bijvoorbeeld inspanningstestresultaten, farmacodynamische parameters), om proof-of-principle vast te stellen en het ontwerp van toekomstige klinische studies te informeren.

De studiepopulatie zal bestaan uit mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 18 tot 75 jaar (inclusief) gediagnosticeerd met CPVT. In totaal is gepland 10 deelnemers te includeren op een enkele studielocatie. Er zal een sentinel doseringsbenadering worden toegepast, waarbij de eerste 2 deelnemers sequentieel (één voor één) worden geïncludeerd en de studie voltooien. Na voltooiing van de studie door de eerste 2 sentineldeelnemers (zonder veiligheidsproblemen, zoals bepaald door de veiligheidsbeoordelingscommissie [SRC]) zullen de overige deelnemers worden geïncludeerd en behandeld.

Deelnemers zullen worden geselecteerd op basis van een voorgeschiedenis van resterende ectopie bij inspanningstesten. Elke potentieel in aanmerking komende deelnemer zal een inspanningstest ondergaan als onderdeel van de screeningsbeoordelingen (vóór inclusie) om in aanmerking te komen voor deelname en studiespecifieke individuele baselineparameters vast te stellen terwijl ze hun huidige standaardzorgmedicatie gebruiken. Deelnemers met resterende ectopie bij de inspanningstest tijdens de screening zullen worden opgenomen in de studie. Tijdens Bezoek 2 zullen deelnemers worden opgenomen op de studielocatie, bloedmonsters laten afnemen en de eerste dosis eenmaal daagse orale AGP100 (5 mg) ontvangen, waarmee de eerste 2-weken (13-dagen) behandelingsperiode begint. AGP100 zal dagelijks worden ingenomen naast de standaardzorgmedicatie van de patiënt. Een inspanningstest zal 2 uur na dosering van IMP worden uitgevoerd om veiligheids- en werkzaamheidsparameters te beoordelen. Deelnemers zullen 24-uurs ECG-monitoring (telemetrie) ondergaan terwijl ze op de studielocatie zijn opgenomen en zullen de volgende dag worden ontslagen.

Tijdens de rest van deze, en elke daaropvolgende behandelingsperiode, zullen deelnemers zelf rapporteren dat ze elke dosis AGP100 dagelijks innemen met behulp van een elektronisch patiëntgerapporteerde uitkomst (ePRO) systeem, beschikbaar via hun smartphone, tablet of computer.

De dag na de laatste dosis van de eerste behandelingsperiode (Dag 14) zullen deelnemers worden opgenomen op de studielocatie voor een overnachting. Tijdens dit bezoek zullen deelnemers bloedmonsters laten afnemen en als het vorige doseringsniveau goed wordt verdragen en de Onderzoeker het gepast acht, zal de dosis worden verhoogd naar 25 mg AGP100 eenmaal daags voor een tweede 2-weken (13-dagen) behandelingsperiode. Een inspanningstest zal 2 uur na dosisverhoging worden uitgevoerd om veiligheids- en werkzaamheidsparameters te beoordelen. Deelnemers zullen 24-uurs ECG-monitoring (telemetrie) ondergaan terwijl ze op de studielocatie zijn opgenomen en zullen de volgende dag worden ontslagen.

De dag na de laatste dosis van de tweede behandelingsperiode (Dag 27) zullen deelnemers de studielocatie bezoeken en worden opgenomen voor een overnachting. Tijdens dit bezoek zullen deelnemers bloedmonsters laten afnemen en als het vorige doseringsniveau goed wordt verdragen en de Onderzoeker het gepast acht, zal de dosis worden verhoogd naar 50 mg AGP100 eenmaal daags voor een derde 2-weken (13-dagen) behandelingsperiode. Een inspanningstest zal 2 uur na dosisverhoging worden uitgevoerd. Deelnemers zullen 24-uurs ECG-monitoring (telemetrie) ondergaan terwijl ze op de studielocatie zijn opgenomen en zullen de volgende dag worden ontslagen.

Op de laatste dag van de derde behandelingsperiode (Dag 39, einde van behandeling [EoT]) zullen deelnemers de studielocatie bezoeken als poliklinische patiënten. Tijdens dit bezoek zullen deelnemers hun laatste dosis AGP100 zelf toedienen, bloedmonsters laten afnemen en een inspanningstest ondergaan 2 uur na de dosis AGP100. Deelnemers zullen dan een 4-weken (28-dagen) follow-upperiode ingaan zonder enige studiebehandeling.

Aan het einde van de follow-upperiode zullen deelnemers de studielocatie bezoeken en zal een laatste inspanningstest worden uitgevoerd (einde van studie [EoS]).

De totale studieduur voor elke deelnemer zal 68 dagen zijn.