AGP100:n turvallisuus, siedettävyys ja tutkiva teho katekolamiinisessa polymorfisessa kammiotakykardiassa (CPVT) sairastavilla potilailla

Tässä tutkimuksessa käytettävä tutkittava lääkevalmiste (IMP) on AGP100, selektiivinen pieni molekyylinen fosfodiesteraasi 2:n (PDE2) estäjä, jota Agiana Pharmaceuticals (Sponsori) kehittää katekolaminergisen polymorfisen kammiovärinän (CPVT) ja muissa sydän- ja verisuonitaudeissa esiintyvien sydämen rytmihäiriöiden (epänormaalien sydämenlyöntien) hoitoon.

Tähän mennessä kerättyjen kliinisten tietojen perusteella AGP100:n kehittäminen voidaan jatkaa, ja Sponsorin hallussa olevat ei-kliiniset tiedot antavat viitteitä siitä, että PDE2:n esto voi lieventää sydämen kalsium-ylikuormitusperäisiä rytmihäiriöitä. Yhdessä nämä tukevat AGP100:n, erityisen PDE2-estäjän, kehittämistä uudenlaisten rytmihäiriöiden hoitomuotojen ensimmäiseksi edustajaksi. AGP100 oli hyvin siedetty, eikä turvallisuusongelmia havaittu annettaessa sitä 95 henkilölle yksittäisannoksina jopa 125 mg ja toistuvina annoksina jopa 75 mg. Tässä tutkimuksessa suunniteltu AGP100:n annosmuoto (suun kautta nautittavat kapselit, jotka sisältävät joko 5 tai 25 mg AGP100:ta), on aiemmin annettu, kuten myös samankaltainen annosteluregimi.

Tämä vaiheen IIa tutkimus arvioi useiden nousevien AGP100-annosten turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa kliinistä tehokkuutta vahvistetun CPVT:n omaavissa osallistujissa – eli koeväestössä, joka kuuluu AGP100:n ehdotettuun indikaatioon, ja se on ensimmäinen tutkimus, jossa AGP100:ta annetaan potilaille (eikä terveille vapaaehtoisille).

Nykyinen CPVT:n ensilinjan ehkäisevä hoito on täysiannoksinen ei-selektiiviset β-salpaajat, joihin joissakin potilaissa lisätään flekainidia toisen linjan hoidoksi. Kuitenkin nykyisistä saatavilla olevista hoitomuodoista huolimatta merkittävä hoitamaton lääketieteellinen tarve on olemassa sivuvaikutusten, lääkevuorovaikutusten ja/tai nykyisen standardihoidon rajallisen tehokkuuden vuoksi ylläpitää normaalia sydämen rytmiä, kun potilaat kokevat adrenergisen stimulaation piikkejä. Siksi tämän vaiheen IIa kliinisen tutkimuksen tavoitteena on arvioida kasvavien AGP100-annosten turvallisuus ja siedettävyys CPVT-potilailla sekä hankkia alustavia tehokkuustietoja tukemaan AGP100:n kehittämistä uudenlaisten rytmihäiriöiden hoitomuotojen ensimmäiseksi edustajaksi CPVT:n ja muiden sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

AGP100:ta annetaan yhdessä nykyisen standardihoidon kanssa. Kuten edellä käsiteltiin, ei-kliiniset tiedot viittaavat siihen, että positiivista synergiaa β-salpaajien ja AGP100:n välillä voidaan odottaa, koska ne toimivat erillisten, toisiaan täydentävien toimintatapojen kautta.

Arvioitavat annostasot ovat 5 mg kerran päivässä, 25 mg kerran päivässä ja 50 mg kerran päivässä. Tässä tutkimuksessa käytetään sisäpotilasannoksen noususuunnittelua. Koska CPVT on harvinainen sairaus ja saatavilla olevien potilaiden määrä on pieni, tutkimus on yksisuuntainen ja avoimen leiman. Nykyisellä koejärjestelyllä osallistujat toimivat omina kontrolliaineistoinaan käyttäen perustason tietoja. Tutkimuksen tavoitteena on tuottaa luotettavia alustavia tietoja AGP100:n käytöstä CPVT-potilailla turvallisuus-, siedettävyys- ja tehokkuustietojen (esim. kuntotestitulokset, farmakodynaamiset parametrit) laadullisen analyysin kautta, jotta voidaan vahvistaa periaatetodistus ja informoida tulevien kliinisten tutkimusten suunnittelua.

Tutkimuspopulaatio koostuu 18–75-vuotiaista (mukaan lukien) CPVT-diagnosoituista mies- ja naisosallistujista. Yhteensä 10 osallistujan osallistumista suunnitellaan yhdellä tutkimuspaikalla. Käytetään senttinel-annostelumenetelmää, jossa kaksi ensimmäistä osallistujaa rekrytoidaan ja suorittavat tutkimuksen peräkkäin (yksi kerrallaan). Kun kaksi ensimmäistä senttinel-osallistujaa ovat suorittaneet tutkimuksen (ilman turvallisuusongelmia, kuten turvallisuustarkastuskomitea [SRC] määrittää), jäljellä olevat osallistujat rekrytoidaan ja hoidetaan.

Osallistujat valitaan perustuen historiaan jäännösektoopiasta kuntotestissä. Jokainen mahdollisesti kelpoinen osallistuja suorittaa kuntotestin osana seulontatarkastuksia (ennen rekrytointia) vahvistaakseen kelpoisuuden ja määrittääkseen tutkimukseen liittyvät yksilölliset perustason parametrit ollessaan nykyisillä standardilääkityksillään. Osallistujat, joilla on jäännösektoopiaa seulontakuntotestissä, sisällytetään tutkimukseen. Käynnillä 2 osallistujat otetaan tutkimuspaikalle, heiltä otetaan verinäytteitä ja he saavat ensimmäisen kerran päivässä annettavan suun kautta nautittavan AGP100-annoksen (5 mg), aloittaen ensimmäisen 2 viikon (13 päivän) hoitojakson. AGP100:ta nautitaan päivittäin potilaan standardilääkityksen ohella. Kuntotesti suoritetaan 2 tuntia IMP-annoksen jälkeen arvioidakseen turvallisuus- ja tehokkuusparametreja. Osallistujat käyvät läpi 24 tunnin EKG-seurannan (telemetria) ollessaan tutkimuspaikalla ja lähtevät seuraavana päivänä.

Tämän ja jokaisen seuraavan hoitojakson jäljellä olevan ajan osallistujat raportoivat itse jokaisen päivittäisen AGP100-annoksen ottamisen käyttäen sähköistä potilasarvioitujen tulosten (ePRO) järjestelmää, joka on saatavilla heidän älypuhelimensa, tablet-tietokoneensa tai tietokoneensa kautta.

Ensimmäisen hoitojakson viimeisen annoksen jälkeisenä päivänä (päivä 14) osallistujat otetaan tutkimuspaikalle yöksi. Tällä käynnillä osallistujilta otetaan verinäytteitä ja jos edellinen annostaso on hyvin siedetty ja tutkija pitää sitä sopivana, annostusta nostetaan 25 mg AGP100:een kerran päivässä toista 2 viikon (13 päivän) hoitojaksoa varten. Kuntotesti suoritetaan 2 tuntia annoksen nostamisen jälkeen arvioidakseen turvallisuus- ja tehokkuusparametreja. Osallistujat käyvät läpi 24 tunnin EKG-seurannan (telemetria) ollessaan tutkimuspaikalla ja lähtevät seuraavana päivänä.

Toisen hoitojakson viimeisen annoksen jälkeisenä päivänä (päivä 27) osallistujat saapuvat ja otetaan tutkimuspaikalle yöksi. Tällä käynnillä osallistujilta otetaan verinäytteitä ja jos edellinen annostaso on hyvin siedetty ja tutkija pitää sitä sopivana, annostusta nostetaan 50 mg AGP100:een kerran päivässä kolmatta 2 viikon (13 päivän) hoitojaksoa varten. Kuntotesti suoritetaan 2 tuntia annoksen nostamisen jälkeen. Osallistujat käyvät läpi 24 tunnin EKG-seurannan (telemetria) ollessaan tutkimuspaikalla ja lähtevät seuraavana päivänä.

Kolmannen hoitojakson viimeisenä päivänä (päivä 39, hoidon päättyminen [EoT]) osallistujat saapuvat tutkimuspaikalle avohoitopotilaina. Tällä käynnillä osallistujat itse antavat viimeisen AGP100-annoksensa, heiltä otetaan verinäytteitä ja he suorittavat kuntotestin 2 tuntia AGP100-annoksen jälkeen. Osallistujat siirtyvät sitten 4 viikon (28 päivän) seurantajaksolle ilman minkäänlaista tutkimushoitoa.

Seurantajakson lopussa osallistujat saapuvat tutkimuspaikalle ja viimeinen kuntotesti suoritetaan (tutkimuksen päättyminen [EoS]).

Kunkin osallistujan kokonaistutkimuskesto on 68 päivää.