Az AGP100 biztonságossága, jól tolerálhatósága és exploratív hatékonysága katekolaminerg polimorf kamrai tachycardia (CPVT) betegekben

A vizsgálatban alkalmazott vizsgálati gyógyszer (IMP) az AGP100, egy szelektív kis molekulasúlyú foszfodieszteráz 2 (PDE2) gátló, amelyet az Agiana Pharmaceuticals (a megbízó) fejleszt a katecholaminerg polimorf kamrai tachycardia (CPVT) és a más szív- és érrendszeri betegségekben előforduló szívritmuszavarok (abnormális szívritmusok) kezelésére.

A napjainkig előállított klinikai adatok támogatják az AGP100 továbbfejlesztését, a megbízó által birtokolt nem klinikai adatok pedig bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a PDE2 gátlása csökkentheti a szív kalciumtúltöltéses aritmiáit. Ez együtt támogatja az AGP100, egy specifikus PDE2-gátló fejlesztését, mint egy új antirritmikus terápiás osztály első tagját. Az AGP100 jól tolerált volt, és nem figyeltek meg biztonsági jeleket 95 egyénnél történő alkalmazása során, akár 125 mg-ig terjedő egyszeri adagokkal, akár 75 mg-ig terjedő többszöri adagokkal. Az AGP100 azon formulációja, amelyet ebben a vizsgálatban terveznek alkalmazni (5 vagy 25 mg AGP100-t tartalmazó orális kapszulák), már korábban is beadásra került, ahogyan egy hasonló adagolási rendszer is.

Ez a IIa fázisú vizsgálat értékeli az AGP100 többszörös emelkedő adagjainak biztonságosságát, tolerálhatóságát és előzetes klinikai hatékonyságát igazolt CPVT-ben szenvedő résztvevőknél – vagyis egy olyan vizsgálati populáción belül, amely az AGP100 javasolt indikációjába tartozik, és ez lesz az első vizsgálat, amelyben az AGP100-t betegeknek (és nem egészséges önkénteseknek) adják be.

A CPVT jelenlegi első vonalú megelőző kezelése a teljes dózisú nem szelektív β-blokkoló, amelyhez egyes betegeknél második vonalbeli kezelésként flekainidot adnak hozzá. Azonban a jelenleg elérhető terápiák ellenére jelentős kielégítetlen orvosi szükséglet áll fenn a mellékhatások, a gyógyszerkölcsönhatások és/vagy a korlátozott hatékonyság miatt a normális szívritmus fenntartásában a jelenlegi standard kezelés mellett, amikor a betegek adrenerg stimulációs lökéseken mennek keresztül. Ezért ennek a IIa fázisú klinikai vizsgálatnak a célja, hogy felmérje az AGP100 növekvő adagjainak biztonságosságát és tolerálhatóságát CPVT-betegekben, és előzetes hatékonysági adatokat szerezzen az AGP100 fejlesztésének támogatására, mint egy új antirritmikus terápiás osztály első tagjának a CPVT és más szívritmuszavarok kezelésére.

Az AGP100-t a jelenlegi standard kezeléssel együtt adják be. Ahogy fentebb tárgyaltuk, a nem klinikai adatok arra utalnak, hogy pozitív szinergia várható a β-blokkolók és az AGP100 között, mivel különböző, kiegészítő hatásmódokon keresztül működnek.

Az értékelendő adagszintek rendre 5 mg naponta egyszer, 25 mg naponta egyszer és 50 mg naponta egyszer. Ez a vizsgálat intra-patient dózisemelkedési kialakítást fog használni. Mivel a CPVT ritka betegség, és a rendelkezésre álló betegek száma kevés, a vizsgálat egykarú és nyílt címkézésű. A jelenlegi vizsgálati kialakítással a résztvevők saját kontrollként szolgálnak az alapvonal adatok felhasználásával. A vizsgálat célja megbízható kezdeti adatok előállítása az AGP100 CPVT-betegekben történő használatáról a biztonságosság, tolerálhatóság és hatékonyság adatainak (pl. terheléses vizsgálati eredmények, farmakodinamikai paraméterek) minőségi elemzésén keresztül, hogy megalapozza az elv bizonyítását és tájékoztassa a jövőbeli klinikai vizsgálatok kialakítását.

A vizsgálati populáció 18 és 75 év közötti (beleértve) CPVT-ben diagnosztizált férfi és női résztvevőkből fog állni. Összesen 10 résztvevő tervezett bevonása egyetlen vizsgálati helyszínen. Sentinel adagolási megközelítést alkalmaznak, ahol az első 2 résztvevőt bevonják és sorrendben (egyenként) teljesítik a vizsgálatot. Az első 2 sentinel résztvevő vizsgálatának befejezése után (biztonsági problémák nélkül, a biztonsági felülvizsgáló bizottság [SRC] által meghatározott módon) a fennmaradó résztvevőket bevonják és kezelik.

A résztvevőket a terheléses vizsgálaton maradó ektopia előzménye alapján választják ki. Minden potenciálisan jogosult résztvevő terheléses vizsgálaton esik át a Szűrési értékelések részeként (a bevonás előtt), hogy megerősítse a jogosultságot és megállapítsa a vizsgálatra jellemző egyéni alapvonal paramétereket a jelenlegi standard gyógyszeres kezelésük mellett. A Szűrés során a terheléses vizsgálaton maradó ektopiát mutató résztvevőket bevonják a vizsgálatba. A 2. látogatáskor a résztvevőket felveszik a vizsgálati helyszínre, vérmintákat vesznek, és megkapják az első adag naponta egyszeri orális AGP100-ot (5 mg), ezzel kezdődik az első 2 hetes (13 napos) kezelési időszak. Az AGP100-ot naponta szedik a beteg standard gyógyszeres kezelésével együtt. Az IMP beadását követő 2 órával terheléses vizsgálatot végeznek a biztonsági és hatékonysági paraméterek felmérésére. A résztvevők 24 órás EKG-monitorozáson (telemetria) esnek át, miközben a vizsgálati helyszínen vannak felvéve, és másnap elbocsátják őket.

Ennek, és minden további kezelési időszak hátralévő részében a résztvevők elektronikus beteg által jelentett eredmények (ePRO) rendszer segítségével önmagukról jelentik be az AGP100 minden napi adagjának bevételeit, amely rendszer okostelefonjukon, táblagépükön vagy számítógépükön keresztül érhető el.

Az első kezelési időszak utolsó adagját követő napon (14. nap) a résztvevőket éjszakára felveszik a vizsgálati helyszínre. Ezen látogatás során a résztvevőknek vérmintákat vesznek, és ha az előző adagszint jól tolerált, és a Vizsgálatvezető által megfelelőnek ítélt, az adagot 25 mg AGP100 naponta egyszerre emelik egy második 2 hetes (13 napos) kezelési időszakra. Az adagemelést követő 2 órával terheléses vizsgálatot végeznek a biztonsági és hatékonysági paraméterek felmérésére. A résztvevők 24 órás EKG-monitorozáson (telemetria) esnek át, miközben a vizsgálati helyszínen vannak felvéve, és másnap elbocsátják őket.

A második kezelési időszak utolsó adagját követő napon (27. nap) a résztvevők megjelennek és éjszakára felveszik őket a vizsgálati helyszínre. Ezen látogatás során a résztvevőknek vérmintákat vesznek, és ha az előző adagszint jól tolerált és a Vizsgálatvezető által megfelelőnek ítélt, az adagot 50 mg AGP100 naponta egyszerre emelik egy harmadik 2 hetes (13 napos) kezelési időszakra. Az adagemelést követő 2 órával terheléses vizsgálatot végeznek. A résztvevők 24 órás EKG-monitorozáson (telemetria) esnek át, miközben a vizsgálati helyszínen vannak felvéve, és másnap elbocsátják őket.

A harmadik kezelési időszak utolsó napján (39. nap, kezelés vége [EoT]) a résztvevők ambulánsan látogatják meg a vizsgálati helyszínt. Ezen látogatás során a résztvevők önmaguk adják be az AGP100 utolsó adagját, vérmintákat vesznek, és az AGP100 adagját követő 2 órával terheléses vizsgálatot végeznek. A résztvevők ezután belépnek egy 4 hetes (28 napos) követési időszakba bármilyen vizsgálati kezelés nélkül.

A követési időszak végén a résztvevők megjelennek a vizsgálati helyszínen, és egy utolsó terheléses vizsgálatot végeznek (vizsgálat vége [EoS]).

Az egyes résztvevők teljes vizsgálati időtartama 68 nap lesz.