Sicherheit, Verträglichkeit und explorative Wirksamkeit von AGP100 bei Patienten mit katecholaminerger polymorpher ventrikulärer Tachykardie (CPVT)

Das in dieser Studie verwendete Prüfpräparat (IMP) ist AGP100, ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der Phosphodiesterase 2 (PDE2), der von Agiana Pharmaceuticals (dem Sponsor) zur Behandlung der katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPVT) und von Herzrhythmusstörungen (abnorme Herzrhythmen), die bei anderen kardiovaskulären Erkrankungen auftreten, entwickelt wird.

Die bisher generierten klinischen Daten unterstützen die weitere Entwicklung von AGP100, und die vom Sponsor vorliegenden präklinischen Daten liefern Belege dafür, dass die Hemmung von PDE2 kardiale Kalziumüberlastungsarrhythmien abschwächen kann. Zusammen unterstützt dies die Entwicklung von AGP100, einem spezifischen PDE2-Inhibitor, als erstes Mitglied einer neuen Klasse von Antiarrhythmika. AGP100 wurde gut vertragen, ohne dass während der Verabreichung an 95 Personen mit Einzeldosen bis zu 125 mg und Mehrfachdosen bis zu 75 mg Sicherheitssignale beobachtet wurden. Die in dieser Studie geplante Formulierung von AGP100 (orale Kapseln mit entweder 5 oder 25 mg AGP100) wurde bereits zuvor verabreicht, ebenso wie ein ähnliches Dosierungsschema.

Diese Phase-IIa-Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige klinische Wirksamkeit von mehrfach ansteigenden Dosen von AGP100 bei Teilnehmern mit bestätigter CPVT bewerten – d. h. einer Studienpopulation innerhalb der vorgeschlagenen Indikation für AGP100 – und wird die erste Studie sein, in der AGP100 an Patienten (anstatt an gesunden Freiwilligen) verabreicht wird.

Die derzeitige Erstlinienprophylaxe für CPVT sind voll dosierte nicht-selektive β-Blocker, mit der Zugabe von Flecainid als Zweitlinientherapie bei einigen Patienten. Trotz der derzeit verfügbaren Therapien besteht jedoch ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf aufgrund von Nebenwirkungen, Arzneimittelwechselwirkungen und/oder begrenzter Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung eines normalen Herzrhythmus unter der derzeitigen Standardtherapie, wenn die Patienten adrenergen Stimulationsschüben ausgesetzt sind. Daher ist das Ziel dieser Phase-IIa-Studie, die Sicherheit und Verträglichkeit von steigenden Dosen von AGP100 bei CPVT-Patienten zu bewerten und vorläufige Wirksamkeitsdaten zu erhalten, um die Entwicklung von AGP100 als erstes Mitglied einer neuen Klasse von Antiarrhythmika zur Behandlung von CPVT und anderen Herzrhythmusstörungen zu unterstützen.

AGP100 wird zusammen mit der derzeitigen Standardtherapie verabreicht. Wie oben erörtert, deuten präklinische Daten darauf hin, dass eine positive Synergie zwischen β-Blockern und AGP100 zu erwarten ist, da sie über unterschiedliche, komplementäre Wirkmechanismen funktionieren.

Die zu bewertenden Dosisstufen sind 5 mg einmal täglich, 25 mg einmal täglich bzw. 50 mg einmal täglich. Diese Studie wird ein Intra-Patienten-Dosis-Eskalations-Design verwenden. Da CPVT eine seltene Erkrankung ist und aufgrund der geringen Anzahl verfügbarer Patienten ist die Studie einarmig und offen. Mit dem aktuellen Studiendesign dienen die Teilnehmer als ihre eigene Kontrolle unter Verwendung von Baseline-Daten. Die Studie zielt darauf ab, zuverlässige erste Daten zur Anwendung von AGP100 bei CPVT-Patienten durch qualitative Analyse von Sicherheits-, Verträglichkeits- und Wirksamkeitsdaten (z. B. Belastungstestergebnisse, pharmakodynamische Parameter) zu generieren, um den Proof-of-Principle zu etablieren und das Design zukünftiger klinischer Studien zu informieren.

Die Studienpopulation besteht aus männlichen und weiblichen Teilnehmern im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) mit diagnostizierter CPVT. Insgesamt sollen 10 Teilnehmer an einem einzelnen Studienstandort eingeschlossen werden. Ein Sentinel-Dosierungsansatz wird angewendet, bei dem die ersten 2 Teilnehmer sequenziell (einer nach dem anderen) eingeschlossen und die Studie abgeschlossen werden. Nach Abschluss der Studie durch die ersten 2 Sentinel-Teilnehmer (ohne Sicherheitsprobleme, wie vom Sicherheitsüberprüfungsausschuss [SRC] festgestellt) werden die verbleibenden Teilnehmer eingeschlossen und behandelt.

Die Teilnehmer werden basierend auf einer Vorgeschichte von residualer Ektopie im Belastungstest ausgewählt. Jeder potenziell geeignete Teilnehmer wird als Teil der Screening-Bewertungen (vor der Einschreibung) einen Belastungstest durchführen, um die Eignung zu bestätigen und studienspezifische individuelle Baseline-Parameter unter seiner derzeitigen Standardmedikation zu etablieren. Teilnehmer mit residualer Ektopie im Belastungstest während des Screenings werden in die Studie eingeschlossen. Bei Besuch 2 werden die Teilnehmer in das Studienzentrum aufgenommen, Blutproben entnommen und erhalten die erste Dosis von einmal täglich oralem AGP100 (5 mg), womit die erste 2-wöchige (13-tägige) Behandlungsperiode beginnt. AGP100 wird täglich zusammen mit der Standardmedikation des Patienten eingenommen. Ein Belastungstest wird 2 Stunden nach der Verabreichung des IMP durchgeführt, um Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter zu bewerten. Die Teilnehmer werden während des Aufenthalts im Studienzentrum einem 24-Stunden-EKG-Monitoring (Telemetrie) unterzogen und werden am nächsten Tag entlassen.

Während des Restes dieser und jeder nachfolgenden Behandlungsperiode werden die Teilnehmer die tägliche Einnahme jeder Dosis AGP100 selbst über ein elektronisches Patient-Reported-Outcomes (ePRO)-System melden, das über ihr Smartphone, Tablet oder Computer verfügbar ist.

Am Tag nach der letzten Dosis der ersten Behandlungsperiode (Tag 14) werden die Teilnehmer über Nacht in das Studienzentrum aufgenommen. Während dieses Besuchs werden Blutproben entnommen, und wenn die vorherige Dosisstufe gut vertragen wird und es vom Prüfarzt für angemessen erachtet wird, wird die Dosis für eine zweite 2-wöchige (13-tägige) Behandlungsperiode auf 25 mg AGP100 einmal täglich eskaliert. Ein Belastungstest wird 2 Stunden nach der Dosis-Eskalation durchgeführt, um Sicherheits- und Wirksamkeitsparameter zu bewerten. Die Teilnehmer werden während des Aufenthalts im Studienzentrum einem 24-Stunden-EKG-Monitoring (Telemetrie) unterzogen und werden am nächsten Tag entlassen.

Am Tag nach der letzten Dosis der zweiten Behandlungsperiode (Tag 27) werden die Teilnehmer das Studienzentrum aufsuchen und über Nacht aufgenommen. Während dieses Besuchs werden Blutproben entnommen, und wenn die vorherige Dosisstufe gut vertragen wird und es vom Prüfarzt für angemessen erachtet wird, wird die Dosis für eine dritte 2-wöchige (13-tägige) Behandlungsperiode auf 50 mg AGP100 einmal täglich eskaliert. Ein Belastungstest wird 2 Stunden nach der Dosis-Eskalation durchgeführt. Die Teilnehmer werden während des Aufenthalts im Studienzentrum einem 24-Stunden-EKG-Monitoring (Telemetrie) unterzogen und werden am nächsten Tag entlassen.

Am letzten Tag der dritten Behandlungsperiode (Tag 39, Ende der Behandlung [EoT]) werden die Teilnehmer das Studienzentrum als ambulante Patienten aufsuchen. Während dieses Besuchs werden die Teilnehmer ihre letzte Dosis AGP100 selbst verabreichen, Blutproben entnommen und 2 Stunden nach der AGP100-Dosis einen Belastungstest durchführen. Anschließend treten die Teilnehmer in eine 4-wöchige (28-tägige) Nachbeobachtungsphase ohne Studienbehandlung ein.

Am Ende der Nachbeobachtungsphase werden die Teilnehmer das Studienzentrum aufsuchen und ein abschließender Belastungstest wird durchgeführt (Ende der Studie [EoS]).

Die gesamte Studiendauer für jeden Teilnehmer beträgt 68 Tage.