Безопасность, переносимость и исследовательская эффективность AGP100 у пациентов с катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией (CPVT)

Исследуемый лекарственный препарат (ИЛП), используемый в данном исследовании, — это AGP100, селективный низкомолекулярный ингибитор фосфодиэстеразы 2 (ФДЭ2), разрабатываемый компанией Agiana Pharmaceuticals (Спонсор) для лечения катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии (КПЖТ) и сердечных аритмий (нарушений сердечного ритма), возникающих при других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Клинические данные, полученные на сегодняшний день, поддерживают продолжение разработки AGP100, а доклинические данные, имеющиеся у Спонсора, свидетельствуют о том, что ингибирование ФДЭ2 может ослаблять аритмии, вызванные перегрузкой сердца кальцием. В совокупности это поддерживает разработку AGP100, специфического ингибитора ФДЭ2, в качестве первого представителя нового класса антиаритмических терапий. AGP100 хорошо переносился, никаких сигналов безопасности не наблюдалось при введении 95 лицам в разовых дозах до 125 мг и многократных дозах до 75 мг. Формула AGP100, планируемая к использованию в этом исследовании (пероральные капсулы, содержащие 5 или 25 мг AGP100), уже применялась ранее, как и схожий режим дозирования.

Это исследование фазы IIa оценит безопасность, переносимость и предварительную клиническую эффективность многократных возрастающих доз AGP100 у участников с подтвержденной КПЖТ — то есть в популяции пациентов в рамках предполагаемого показания для AGP100, и станет первым исследованием, в котором AGP100 будет вводиться пациентам (а не здоровым добровольцам).

Текущей терапией первой линии для профилактики КПЖТ являются полные дозы неселективных β-блокаторов, с добавлением флекаинида в качестве терапии второй линии у некоторых пациентов. Однако, несмотря на доступные в настоящее время методы лечения, сохраняется значительная неудовлетворенная медицинская потребность из-за побочных эффектов, лекарственных взаимодействий и/или ограниченной эффективности в поддержании нормального сердечного ритма при текущей стандартной терапии, когда пациенты подвергаются всплескам адренергической стимуляции. Таким образом, цель этого клинического исследования фазы IIa — оценить безопасность и переносимость возрастающих доз AGP100 у пациентов с КПЖТ и получить предварительные данные об эффективности для поддержки разработки AGP100 в качестве первого представителя нового класса антиаритмических терапий для лечения КПЖТ и других сердечных аритмий.

AGP100 будет назначаться вместе с текущим стандартом лечения. Как обсуждалось выше, доклинические данные позволяют предположить, что можно ожидать положительного синергизма между β-блокаторами и AGP100, поскольку они действуют через различные, взаимодополняющие механизмы действия.

Уровни доз, подлежащие оценке, составляют 5 мг один раз в день, 25 мг один раз в день и 50 мг один раз в день соответственно. В этом исследовании будет использоваться дизайн с внутрипациентным повышением дозы. Поскольку КПЖТ является орфанным заболеванием и из-за небольшого количества доступных пациентов, исследование является однорукавным и открытым. При текущем дизайне исследования участники будут служить собственным контролем с использованием исходных данных. Исследование направлено на получение надежных исходных данных об использовании AGP100 у пациентов с КПЖТ посредством качественного анализа данных по безопасности, переносимости и эффективности (например, результатов нагрузочных тестов, фармакодинамических параметров), чтобы установить доказательство принципа и информировать дизайн будущих клинических исследований.

Популяция исследования будет состоять из участников мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно) с диагнозом КПЖТ. Планируется включить в общей сложности 10 участников в одном исследовательском центре. Будет применен подход сентинельного дозирования, при котором первые 2 участника будут включены и завершат исследование последовательно (по одному). После завершения исследования первыми 2 сентинельными участниками (без проблем с безопасностью, по определению комитета по безопасности [КБ]) остальные участники будут включены и пройдут лечение.

Участники будут отбираться на основании анамнеза резидуальной эктопии при нагрузочном тестировании. Каждый потенциально подходящий участник пройдет нагрузочный тест в рамках скрининговых оценок (до включения), чтобы подтвердить соответствие критериям и установить индивидуальные исходные параметры, специфичные для исследования, при приеме текущих стандартных лекарственных препаратов. Участники с резидуальной эктопией при нагрузочном тестировании во время скрининга будут включены в исследование. На Визите 2 участники будут госпитализированы в исследовательский центр, у них возьмут образцы крови и они получат первую дозу перорального AGP100 один раз в день (5 мг), начиная первый 2-недельный (13-дневный) период лечения. AGP100 будет приниматься ежедневно вместе со стандартными лекарствами пациента. Нагрузочный тест будет проведен через 2 часа после введения ИЛП для оценки параметров безопасности и эффективности. Участники пройдут 24-часовой мониторинг ЭКГ (телеметрию) во время пребывания в исследовательском центре и будут выписаны на следующий день.

В течение оставшейся части этого и каждого последующего периода лечения участники будут самостоятельно сообщать о ежедневном приеме каждой дозы AGP100 с использованием электронной системы отчетов пациентов (ePRO), доступной через их смартфон, планшет или компьютер.

На следующий день после последней дозы первого периода лечения (День 14) участники будут госпитализированы в исследовательский центр на ночь. Во время этого визита у участников возьмут образцы крови, и если предыдущий уровень дозы хорошо переносится и Исследователь сочтет это уместным, доза будет повышена до 25 мг AGP100 один раз в день на второй 2-недельный (13-дневный) период лечения. Нагрузочный тест будет проведен через 2 часа после повышения дозы для оценки параметров безопасности и эффективности. Участники пройдут 24-часовой мониторинг ЭКГ (телеметрию) во время пребывания в исследовательском центре и будут выписаны на следующий день.

На следующий день после последней дозы второго периода лечения (День 27) участники прибудут и будут госпитализированы в исследовательский центр на ночь. Во время этого визита у участников возьмут образцы крови, и если предыдущий уровень дозы хорошо переносится и Исследователь сочтет это уместным, доза будет повышена до 50 мг AGP100 один раз в день на третий 2-недельный (13-дневный) период лечения. Нагрузочный тест будет проведен через 2 часа после повышения дозы. Участники пройдут 24-часовой мониторинг ЭКГ (телеметрию) во время пребывания в исследовательском центре и будут выписаны на следующий день.

В последний день третьего периода лечения (День 39, конец лечения [КЛ]) участники посетят исследовательский центр в качестве амбулаторных пациентов. Во время этого визита участники самостоятельно примут свою последнюю дозу AGP100, у них возьмут образцы крови и проведут нагрузочный тест через 2 часа после приема дозы AGP100. Затем участники перейдут в 4-недельный (28-дневный) период наблюдения без какого-либо исследуемого лечения.

В конце периода наблюдения участники посетят исследовательский центр, и будет проведен заключительный нагрузочный тест (конец исследования [КИ]).

Общая продолжительность исследования для каждого участника составит 68 дней.