Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Exploratória do AGP100 em Doentes com Taquicardia Ventricular Polimórfica Catecolaminérgica (CPVT)

O produto medicinal em investigação (IMP) utilizado neste estudo é o AGP100, um inibidor seletivo de pequenas moléculas da fosfodiesterase 2 (PDE2) em desenvolvimento pela Agiana Pharmaceuticals (o Patrocinador) para o tratamento da taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) e das arritmias cardíacas (ritmos cardíacos anormais) que ocorrem noutras doenças cardiovasculares.

Os dados clínicos gerados até à data apoiam o desenvolvimento contínuo do AGP100, e os dados não clínicos detidos pelo Patrocinador fornecem evidências de que a inibição da PDE2 pode atenuar as arritmias por sobrecarga de cálcio cardíaco. Em conjunto, isto apoia o desenvolvimento do AGP100, um inibidor específico da PDE2, como o primeiro membro de uma nova classe de terapias antiarrítmicas. O AGP100 foi bem tolerado, sem sinais de segurança observados durante a administração a 95 indivíduos com doses únicas até 125 mg e doses múltiplas até 75 mg. A formulação do AGP100 planeada para ser utilizada neste estudo (cápsulas orais contendo 5 ou 25 mg de AGP100) já foi administrada anteriormente, tal como um regime posológico semelhante.

Este estudo de fase IIa avaliará a segurança, tolerabilidade e eficácia clínica preliminar de doses múltiplas ascendentes de AGP100 em participantes com TVPC confirmada – ou seja, uma população de ensaio dentro da indicação proposta para o AGP100, e será o primeiro estudo em que o AGP100 foi administrado a doentes (em vez de voluntários saudáveis).

O tratamento profilático de primeira linha atual para a TVPC são os β-bloqueadores não seletivos em dose completa, com a adição de flecainida como tratamento de segunda linha em alguns doentes. No entanto, apesar das terapias atualmente disponíveis, existe uma necessidade médica significativa não satisfeita devido a efeitos adversos, interações medicamentosas e/ou eficácia limitada na manutenção do ritmo cardíaco normal com a terapêutica padrão atual quando os doentes sofrem surtos de estimulação adrenérgica. Portanto, o objetivo deste estudo clínico de fase IIa é avaliar a segurança e tolerabilidade de doses crescentes de AGP100 em doentes com TVPC e obter dados preliminares de eficácia para apoiar o desenvolvimento do AGP100 como o primeiro membro de uma nova classe de terapias antiarrítmicas para o tratamento da TVPC e outras arritmias cardíacas.

O AGP100 será administrado em conjunto com o tratamento padrão atual. Como discutido acima, dados não clínicos sugerem que pode ser esperada uma sinergia positiva entre os β-bloqueadores e o AGP100, uma vez que funcionam através de modos de ação distintos e complementares.

Os níveis de dose a serem avaliados são 5 mg uma vez por dia, 25 mg uma vez por dia e 50 mg uma vez por dia, respetivamente. Este estudo utilizará um desenho de escalonamento de dose intra-paciente. Como a TVPC é uma doença rara e devido ao pequeno número de doentes disponíveis, o estudo é de braço único e aberto. Com o desenho atual do ensaio, os participantes servirão como seu próprio controlo utilizando dados de linha de base. O estudo visa gerar dados iniciais fiáveis sobre o uso do AGP100 em doentes com TVPC através da análise qualitativa de dados de segurança, tolerabilidade e eficácia (por exemplo, resultados de teste de esforço, parâmetros farmacodinâmicos), a fim de estabelecer prova de princípio e informar o desenho de futuros estudos clínicos.

A população do estudo consistirá em participantes do sexo masculino e feminino com idades entre os 18 e os 75 anos (inclusive) diagnosticados com TVPC. Está planeado recrutar um total de 10 participantes num único local de estudo. Será aplicada uma abordagem de dose sentinela, em que os primeiros 2 participantes serão recrutados e completarão o estudo sequencialmente (um de cada vez). Após a conclusão do estudo pelos primeiros 2 participantes sentinela (sem problemas de segurança, conforme determinado pelo comité de revisão de segurança [SRC]), os restantes participantes serão recrutados e tratados.

Os participantes serão selecionados com base num historial de ectopia residual no teste de esforço. Cada participante potencialmente elegível realizará um teste de esforço como parte das avaliações de triagem (antes do recrutamento) para confirmar a elegibilidade e estabelecer parâmetros individuais de linha de base específicos do estudo enquanto estiverem a tomar a sua medicação padrão atual. Os participantes com ectopia residual no teste de esforço na triagem serão incluídos no estudo. Na Visita 2, os participantes serão admitidos no local do estudo, terão amostras de sangue colhidas e receberão a primeira dose de AGP100 oral uma vez por dia (5 mg), iniciando o primeiro período de tratamento de 2 semanas (13 dias). O AGP100 será tomado diariamente juntamente com a medicação padrão do doente. Um teste de esforço será realizado 2 horas após a administração do IMP para avaliar parâmetros de segurança e eficácia. Os participantes serão submetidos a monitorização de ECG de 24 horas (telemetria) enquanto admitidos no local do estudo e serão dispensados no dia seguinte.

Durante o restante deste, e de cada período de tratamento subsequente, os participantes auto-reportarão a toma de cada dose diária de AGP100 utilizando um sistema eletrónico de resultados reportados pelo doente (ePRO), disponível através do seu smartphone, tablet ou computador.

No dia seguinte à última dose do primeiro período de tratamento (Dia 14), os participantes serão admitidos no local do estudo durante a noite. Durante esta visita, os participantes terão amostras de sangue colhidas e, se o nível de dose anterior for bem tolerado e for considerado apropriado pelo Investigador, a dose será escalonada para 25 mg de AGP100 uma vez por dia para um segundo período de tratamento de 2 semanas (13 dias). Um teste de esforço será realizado 2 horas após o escalonamento da dose para avaliar parâmetros de segurança e eficácia. Os participantes serão submetidos a monitorização de ECG de 24 horas (telemetria) enquanto admitidos no local do estudo e serão dispensados no dia seguinte.

No dia seguinte à última dose do segundo período de tratamento (Dia 27), os participantes comparecerão e serão admitidos no local do estudo durante a noite. Durante esta visita, os participantes terão amostras de sangue colhidas e, se o nível de dose anterior for bem tolerado e for considerado apropriado pelo Investigador, a dose será escalonada para 50 mg de AGP100 uma vez por dia para um terceiro período de tratamento de 2 semanas (13 dias). Um teste de esforço será realizado 2 horas após o escalonamento da dose. Os participantes serão submetidos a monitorização de ECG de 24 horas (telemetria) enquanto admitidos no local do estudo e serão dispensados no dia seguinte.

No último dia do terceiro período de tratamento (Dia 39, fim do tratamento [EoT]), os participantes comparecerão ao local do estudo como doentes externos. Durante esta visita, os participantes auto-administrarão a sua dose final de AGP100, terão amostras de sangue colhidas e realizarão um teste de esforço 2 horas após a dose de AGP100. Os participantes entrarão então num período de acompanhamento de 4 semanas (28 dias) sem qualquer tratamento do estudo.

No final do período de acompanhamento, os participantes comparecerão ao local do estudo e será realizado um teste de esforço final (fim do estudo [EoS]).

A duração total do estudo para cada participante será de 68 dias.