SGLT2阻害薬のDKD進行における腎臓効果のメカニズム (PERSONALISEDKD)

近年、慢性腎臓病（CKD）の発生率と有病率が指数関数的に増加しています。 糖尿病はCKDの主な原因です。 糖尿病性腎症（DKD）は、糖尿病患者において、少なくとも3ヶ月間、腎機能の低下および／またはアルブミン尿の増加が存在することで臨床的に定義されます。 しかし、すべての糖尿病患者がDKDを発症するわけではなく、すべてのDKD患者が同じ経過をたどるわけでもありません。 ナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）は、最近、有意な腎保護効果を示しており、DKDにおける第一選択治療となっています。 SGLT2阻害薬の腎保護作用のメカニズムは完全には理解されていませんが、予備的なデータは、代謝、血行動態、および／または腎障害経路に対する長期的な利益を示唆しています。 SGLT2阻害薬は、糖尿病における腎線維症を軽減し、マウスモデルにおいても腎保護作用を示すことが示されています。 これらの有望な結果は、特に進行リスクの高い患者において、早期介入を通じて重度のCKDイベントを回避するSGLT2阻害薬の可能性を強調しています。 しかし、併存疾患を有し、すでに抗糖尿病薬および降圧薬を投与されている患者では、臨床的および遺伝的要因がSGLT2阻害薬への反応に影響を与える可能性があります。 したがって、個別化医療の範囲において、罹患率と死亡率の増加に関連する腎機能の急速な進行性低下を伴うDKD患者を早期に特定し、SGLT2阻害薬治療から最も利益を得られる可能性がある患者を特定することが重要です。 これを達成するためには、疾患の進行と治療への反応に対して、特異性と感度が高まったバイオマーカーが緊急に必要とされています。

腎臓多パラメトリックMRI（mpMRI）は、腎臓の構造、微細構造、および機能を調査し、CKDの進行と治療への反応の診断とモニタリングを容易にする大きな可能性を最近示しています。 最近の研究では、動脈スピン標識（ASL）MRIシーケンスによって評価された腎血流の減少が、2型糖尿病患者の臨床的腎関与を検出する能力を示しました。

血中酸素濃度依存性（BOLD）-MRIシーケンスは、アルブミン尿を伴う1型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬治療に対する腎皮質酸素化の急性効果を示しました。

mpMRIは、糖尿病および肥満における腎関与に重要な役割を果たすと考えられている腎臓および腎周囲脂肪組織（脂肪分率）を調査および定量化する可能性を示しています。 mpMRIは、2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬治療の効果をモニタリングする能力も示しています。

さらに、DKD病態の特徴は、細胞外マトリックス（ECM）の蓄積が増加し、糸球体および尿細管基底膜の肥厚を引き起こし、その後、メサンギウムの拡大、硬化、および尿細管間質線維症が続くことです。 DKD患者では、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP、ECMの分解と加水分解に関与）とその組織阻害因子（TIMP）のレベルの間のバランスが乱れており、血清および尿中のTIMP-1レベルの変化は、糸球体病変の悪化と関連しています。 MMP-10ノックアウト糖尿病マウスでは、メサンギウムの拡大、腎マクロファージ浸潤、および腎機能障害が少ないことが示されました。 これらの知見は、DKDにおけるMMP-10の有害な腎臓効果を支持する可能性があります。

これらの単一施設での知見を基盤とし検証するために、より正確なリスク層別化と基礎となるメカニズムの詳細な研究が、DKD腎臓管理を個別化するために不可欠です。

PERSONALISE-DKD臨床研究は、SGLT2阻害薬治療にもかかわらず、中等度および重度の腎疾患進行リスクを有するDKD患者を特定し特徴付け、将来の臨床試験および保健政策から最も利益を得られる可能性のある患者を対象とし、これまで進行したCKDの主な原因であった疾患のパラダイムを変える可能性を目指します。