Mekanismer bak SGLT2-hemmerens nyreeffekt i DKD-progresjon (PERSONALISEDKD)

De siste årene har vi sett en eksponentiell økning i forekomsten av kronisk nyresykdom (CKD). Diabetes mellitus er den ledende årsaken til CKD. Diabetisk nyresykdom (DKD) er klinisk definert ved nedsatt nyrefunksjon og/eller økt albuminuri i minst tre måneder hos pasienter med diabetes. Ikke alle pasienter med diabetes utvikler imidlertid DKD, og ikke alle pasienter med DKD følger samme forløp. Natrium-glukose-kotransporter 2-hemmere (SGLT2i) har nylig vist betydelige nyrebeskyttende fordeler, noe som gjør dem til førstevalgsterapi i DKD. Selv om mekanismene bak SGLT2is nyrebeskyttelse ikke er fullt ut forstått, tyder foreløpige data på en langsiktig fordel på metabolske, hemodynamiske og/eller nyreskadeforløp. SGLT2i har også vist seg å være nyrebeskyttende i musemodeller, og demper nyrefibrose ved diabetes. Disse lovende resultatene understreker potensialet til SGLT2i for å avverge alvorlige CKD-hendelser gjennom tidlig intervensjon, spesielt hos pasienter med høyere risiko for progresjon. Kliniske og genetiske faktorer kan imidlertid påvirke responsen på SGLT2i hos pasienter med komorbiditeter som allerede mottar antidiabetika og antihypertensiva. Med tanke på personlig medisin er det derfor avgjørende å tidlig identifisere DKD-pasienter med rask progresjon i nyrefunksjonen, som er forbundet med økt morbiditet og dødelighet, og som kan ha størst nytte av SGLT2i-terapi. For å oppnå dette trengs det hastig biomarkører med høy spesifisitet og følsomhet for sykdomsprogresjon og respons på behandling.

Renal multiparametrisk MR (mpMRI) har nylig vist stort potensiale for å undersøke nyrestruktur, mikrostruktur og funksjon, noe som letter diagnostisering og overvåking av CKD-progresjon og respons på behandling. Nylige studier viste at redusert nyreblodstrøm – vurdert ved arterial spin labelling (ASL) MR-sekvens – kan oppdage subklinisk nyreengasjement hos pasienter med type 2-diabetes.

Blood oxygenation level dependent (BOLD)-MR-sekvens viste en akutt effekt på nyrecortikal oksygenering som respons på SGLT2i-behandling hos type 1-diabetespasienter med albuminuri.

mpMRI viser potensiale for å undersøke og kvantifisere renal og perirenal fettvev (fettfraksjon), som antas å spille en betydelig rolle i nyreengasjementet ved diabetes og fedme. mpMRI har også vist evnen til å overvåke effektene av SGLT2i-behandling hos pasienter med type 2-diabetes mellitus.

Videre er økt akkumulering av ekstracellulært matriks (ECM) som forårsaker fortykkelse av glomerulære og tubulære basalmembraner, etterfulgt av mesangial ekspansjon, sklerose og tubulointerstitiell fibrose, et kjennetegn ved DKD-patogenesen. Dysregulert balanse mellom nivåer av matriksmetalloproteaser (MMP, involvert i ECM-nedbrytning og hydrolyse) og deres vevsinhibitorer (TIMP) er funnet hos DKD-pasienter, og endrede serum- og urin-TIMP-1-nivåer er knyttet til forverrede glomerulære lesjoner. MMP-10-null-diabetiske mus viste mindre mesangial ekspansjon, renal makrofaginflitrasjon og nyrefunksjonssvikt. Disse funnene kan støtte en skadelig nyreeffekt av MMP-10 i DKD.

For å bygge på og validere disse enkeltstedsfunnene er en mer presis risikostratifisering og en dyptgående studie av de underliggende mekanismene avgjørende for å personliggjøre DKD-nyrebehandlingen.

Den kliniske PERSONALISE-DKD-studien vil ha som mål å identifisere og karakterisere DKD-pasienter med moderat og alvorlig risiko for nyresykdomsprogresjon til tross for SGLT2i-behandling, som kan ha størst nytte av fremtidige kliniske studier og helsepolitikker, og muligens endre paradigmet for en sykdom som hittil har vært hovedårsaken til avansert CKD.