Mechanizmy leżące u podstaw wpływu SGLT2i na nerki w progresji DKD (PERSONALISEDKD)

Ostatnie lata przyniosły wykładniczy wzrost częstości występowania i rozpowszechnienia przewlekłej choroby nerek (PChN). Cukrzyca jest główną przyczyną PChN. Nefropatia cukrzycowa (DKD) jest klinicznie definiowana jako obecność obniżonej czynności nerek i/lub zwiększonego wydalania albuminu przez co najmniej trzy miesiące u pacjentów z cukrzycą. Jednak nie wszyscy pacjenci z cukrzycą rozwijają DKD i nie wszyscy pacjenci z DKD podążają tą samą trajektorią. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) niedawno wykazały znaczące korzyści nefroprotekcyjne, co czyni je terapią pierwszego wyboru w DKD. Chociaż mechanizmy leżące u podstaw nefroprotekcji SGLT2i nie są w pełni poznane, wstępne dane sugerują długoterminowe korzyści dla szlaków metabolicznych, hemodynamicznych i/lub uszkodzenia nerek. Wykazano również, że SGLT2i mają działanie nefroprotekcyjne w modelach mysich, zmniejszając włóknienie nerek w cukrzycy. Te obiecujące wyniki podkreślają potencjał SGLT2i w zapobieganiu ciężkim zdarzeniom PChN poprzez wczesną interwencję, szczególnie u pacjentów z wyższym ryzykiem progresji. Jednak czynniki kliniczne i genetyczne mogą wpływać na odpowiedź na SGLT2i u pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi, którzy już otrzymują leki przeciwcukrzycowe i przeciwnadciśnieniowe. Zatem w kontekście medycyny spersonalizowanej kluczowe byłoby wczesne zidentyfikowanie pacjentów z DKD z szybko postępującym pogorszeniem czynności nerek, co wiąże się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością, którzy mogliby odnieść największe korzyści z terapii SGLT2i. Aby to osiągnąć, pilnie potrzebne są biomarkery o zwiększonej specyficzności i czułości w odniesieniu do progresji choroby i odpowiedzi na leczenie.

Wieloparametryczne rezonans magnetyczny nerek (mpMRI) niedawno wykazał duży potencjał w badaniu struktury, mikrostruktury i funkcji nerek, ułatwiając diagnozę i monitorowanie progresji PChN oraz odpowiedzi na leczenie. Ostatnie badania wykazały zdolność zmniejszonego przepływu krwi przez nerki – ocenianego za pomocą sekwencji MRI z arterial spin labeling (ASL) – do wykrywania podklinicznego zajęcia nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Sekwencja MRI zależna od poziomu utlenowania krwi (BOLD) wykazała ostry wpływ na utlenowanie kory nerek w odpowiedzi na leczenie SGLT2i u pacjentów z cukrzycą typu 1 i albuminurią.

mpMRI wykazuje potencjał w badaniu i ilościowym określaniu tkanki tłuszczowej nerkowej i okołonerkowej (frakcja tłuszczu), która uważana jest za odgrywającą znaczącą rolę w zajęciu nerek w cukrzycy i otyłości. mpMRI wykazał również zdolność do monitorowania efektów leczenia SGLT2i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Ponadto, cechą charakterystyczną patogenezy DKD jest zwiększone nagromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), powodujące pogrubienie błon podstawnych kłębuszków i kanalików, a następnie rozszerzenie mezangium, stwardnienie i włóknienie śródmiąższowe kanalików. U pacjentów z DKD stwierdzono zaburzony balans między poziomami metaloproteinaz macierzy (MMPs, zaangażowanych w degradację i hydrolizę ECM) a ich inhibitorami tkankowymi (TIMP), a zmienione poziomy TIMP-1 w surowicy i moczu zostały powiązane z pogarszającymi się zmianami kłębuszkowymi. Diabetyczne myszy z brakiem MMP-10 wykazywały mniejsze rozszerzenie mezangium, naciek makrofagów nerkowych i upośledzenie czynności nerek. Te odkrycia mogą wspierać szkodliwy wpływ MMP-10 na nerki w DKD.

Aby rozwinąć i zweryfikować te jednoośrodkowe wyniki, bardziej precyzyjna stratyfikacja ryzyka i dogłębne badanie podstawowych mechanizmów są niezbędne do spersonalizowanego leczenia nerek w DKD.

Badanie kliniczne PERSONALISE-DKD będzie miało na celu zidentyfikowanie i scharakteryzowanie pacjentów z DKD o umiarkowanym i ciężkim ryzyku progresji choroby nerek pomimo leczenia SGLT2i, którzy mogliby odnieść największe korzyści z przyszłych badań klinicznych i polityk zdrowotnych, potencjalnie zmieniając paradygmat choroby, która do tej pory była główną przyczyną zaawansowanej PChN.