A SGLT2-gátlók vesevédő hatásának mechanizmusai a diabétesz vesebetegség (DKD) progressziójában (PERSONALISEDKD)

Az elmúlt években exponenciális növekedést mutat a krónikus vesebetegség (CKD) incidenciája és prevalenciája. A diabetes mellitus a CKD vezető oka. A diabéteszes vesebetegség (DKD) klinikailag meghatározott csökkent vesefunkció és/vagy fokozott albuminuria jelenlétével legalább három hónapig diabéteszes betegekben. Azonban nem minden diabéteszes beteg fejlődik ki DKD-t, és nem minden DKD-s beteg követi ugyanazt a pályát. A nátrium-glükóz kotranszporter 2 gátlók (SGLT2i) nemrégiben jelentős nephroprotektív előnyöket mutattak, elsővonalbeli terápiává téve őket DKD-ben. Bár az SGLT2i nephroprotekció mögötti mechanizmusok nem teljesen ismertek, előzetes adatok hosszú távú előnyt sugallnak metabolikus, hemodinamikai és/vagy vesekárosodási útvonalakon. SGLT2i-k nephroprotektívaknak is bizonyultak egérmodellekben, csökkentve a vese fibrózist diabéteszben. Ezek az ígéretes eredmények aláhúzzák az SGLT2i-k potenciálját, hogy súlyos CKD eseményeket elkerüljenek korai beavatkozással, különösen a progresszió nagyobb kockázatával rendelkező betegekben. Azonban klinikai és genetikai tényezők befolyásolhatják az SGLT2i-kre adott választ komorbid állapotokkal rendelkező és már antidiabetikumokat és antihipertenzív szereket szedő betegekben. Így a személyre szabott orvoslás céljából kulcsfontosságú lenne korán azonosítani a gyors progresszív vese funkció romlással járó DKD betegeket, amely fokozott morbiditással és mortalitással jár, akik a legtöbbet profitálhatnának az SGLT2i terápiából. Ennek eléréséhez sürgősen szükség van olyan biomarkerekre, amelyek fokozott specifikussággal és érzékenységgel rendelkeznek a betegség progressziójára és a kezelésre adott válaszra.

A vese multiparaméteres MRI (mpMRI) nemrégiben nagy potenciált mutatott a vese szerkezetének, mikroszerkezetének és funkciójának vizsgálatára, megkönnyítve a CKD progresszió és a kezelésre adott válasz diagnosztizálását és monitorozását. Friss tanulmányok kimutatták a csökkent vese véráramlás képességét - arteriális spin címkézés (ASL) MRI szekvenciával értékelve - a szubklinikai vese érintettség kimutatásában 2-es típusú diabéteszes betegekben.

A vér oxigenizációs szintjétől függő (BOLD)-MRI szekvencia akut hatást mutatott a vese kortikális oxigenizációjára válaszul az SGLT2i kezelésre albuminuriás I. típusú diabéteszes betegekben.

Az mpMRI potenciált mutat a vese és perirenális zsírszövet (zsírtört) vizsgálatára és kvantifikálására, amelyről úgy gondolják, hogy jelentős szerepet játszik a vese érintettségében diabéteszben és elhízásban. Az mpMRI képességét is kimutatta az SGLT2i kezelés hatásainak monitorozására 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekben.

Továbbá a DKD patogenezis jellegzetessége a megnövekedett extracelluláris mátrix (ECM) felhalmozódás, amely a glomeruláris és tubuláris bazális membránok vastagodását okozza, majd mezangiális expanziót, szklerózist és tubulointersticiális fibrózist követ. Megbontott egyensúlyt találtak a mátrix metalloproteázok (MMP-k, amelyek az ECM lebontásában és hidrolízisében vesznek részt) és szöveti gátlóik (TIMP) szintjei között DKD betegekben, és megváltozott szérum és vizelet TIMP-1 szintek összefüggésbe hozhatók romló glomeruláris léziókkal. MMP-10 null diabéteszes egerek kevesebb mezangiális expanziót, vese makrofág infiltraciót és vese funkció károsodást mutattak. Ezek a megállapítások támogathatják az MMP-10 káros vese hatását DKD-ben.

Ezen egyetlen központ eredményeinek felépítéséhez és érvényesítéséhez pontosabb kockázati rétegezés és az alapul szolgáló mechanizmusok mélyreható tanulmányozása elengedhetetlen a DKD vesekezelés személyre szabásához.

A PERSONALISE-DKD klinikai vizsgálat célja azonosítani és jellemezni a közepes és súlyos vesebetegség progresszió kockázatával rendelkező DKD betegeket SGLT2i kezelés ellenére, akik a legtöbbet profitálhatnának a jövőbeli klinikai vizsgálatokból és egészségügyi politikákból, esetleg megváltoztatva egy olyan betegség paradigmáját, amely eddig a haladó CKD fő oka volt.