Mechanismy podílející se na účinku SGLT2i na ledviny v průběhu DKD (PERSONALISEDKD)

V posledních letech došlo k exponenciálnímu nárůstu incidence a prevalence chronického onemocnění ledvin (CKD). Diabetes mellitus je hlavní příčinou CKD. Diabetickým onemocněním ledvin (DKD) se klinicky rozumí přítomnost snížené funkce ledvin a/nebo zvýšené albuminurie po dobu alespoň tří měsíců u pacientů s diabetem. Nicméně ne všichni pacienti s diabetem rozvinou DKD a ne všichni pacienti s DKD sledují stejný průběh. Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i) v poslední době prokázaly významné nefroprotektivní přínosy, což z nich činí léčbu první volby u DKD. Ačkoli mechanismy podkladající nefroprotekci SGLT2i nejsou plně pochopeny, předběžné údaje naznačují dlouhodobý přínos na metabolických, hemodynamických a/nebo drahách poškození ledvin. SGLT2i se také ukázaly jako nefroprotektivní v myších modelech, zmírňují renální fibrózu při diabetu. Tyto slibné výsledky zdůrazňují potenciál SGLT2i zabránit závažným CKD událostem prostřednictvím včasného zásahu, zejména u pacientů s vyšším rizikem progrese. Nicméně klinické a genetické faktory mohou ovlivnit odpověď na SGLT2i u pacientů s komorbiditami a již užívajících antidiabetické a antihypertenzní léky. Proto by s ohledem na personalizovanou medicínu bylo klíčové včas identifikovat pacienty s DKD s rychle progresivním poklesem renální funkce, který je spojen se zvýšenou morbiditou a mortalitou, kteří by mohli mít z terapie SGLT2i největší prospěch. K dosažení tohoto cíle jsou naléhavě potřeba biomarkery se zvýšenou specificitou a senzitivitou k progresi onemocnění a odpovědi na léčbu.

Renální multiparametrická MRI (mpMRI) v poslední době prokázala velký potenciál pro zkoumání renální struktury, mikrostruktury a funkce, což usnadňuje diagnostiku a monitorování progrese CKD a odpovědi na léčbu. Nedávné studie ukázaly schopnost sníženého renálního průtoku krve – hodnoceného pomocí MRI sekvence značkování arteriálního spinu (ASL) – detekovat subklinické postižení ledvin u pacientů s diabetem 2. typu.

MRI sekvence závislá na hladině okysličení krve (BOLD) prokázala akutní účinek na kortikální okysličení ledvin v reakci na léčbu SGLT2i u pacientů s diabetem 1. typu s albuminurií.

mpMRI vykazuje potenciál zkoumat a kvantifikovat renální a perirenální tukovou tkáň (tukovou frakci), o které se předpokládá, že hraje významnou roli v postižení ledvin při diabetu a obezitě. mpMRI také prokázala svou schopnost monitorovat účinky léčby SGLT2i u pacientů s diabetem mellitus 2. typu.

Navíc charakteristickým rysem patogeneze DKD je zvýšená akumulace extracelulární matrix (ECM) způsobující zesílení glomerulárních a tubulárních bazálních membrán, následovaná mezangiální expanzí, sklerózou a tubulointersticiální fibrózou. U pacientů s DKD byl zjištěn dysregulovaný rovnováha mezi hladinami matrixových metaloproteináz (MMPs, zapojených do degradace a hydrolýzy ECM) a jejich tkáňových inhibitorů (TIMP), a změněné hladiny TIMP-1 v séru a moči byly spojeny se zhoršujícími se glomerulárními lézemi. Diabetické myši s nulovou expresí MMP-10 vykazovaly menší mezangiální expanzi, renální infiltraci makrofágů a poruchu renální funkce. Tato zjištění mohou podporovat škodlivý účinek MMP-10 na ledviny u DKD.

Pro rozšíření a ověření těchto jednocentrových zjištění je pro personalizaci renálního managementu DKD nezbytná přesnější stratifikace rizika a hloubková studie podkladových mechanismů.

Klinická studie PERSONALISE-DKD si bude klást za cíl identifikovat a charakterizovat pacienty s DKD se středním a závažným rizikem progrese renálního onemocnění navzdory léčbě SGLT2i, kteří by mohli mít největší prospěch z budoucích klinických studií a zdravotních politik, což by mohlo změnit paradigma onemocnění, které dosud bylo hlavní příčinou pokročilého CKD.