Механизмы, лежащие в основе влияния ингибиторов SGLT2 на почки при прогрессировании диабетической болезни почек (PERSONALISEDKD)

В последние годы наблюдается экспоненциальный рост заболеваемости и распространенности хронической болезни почек (ХБП). Сахарный диабет является ведущей причиной ХБП. Диабетическая болезнь почек (ДБП) клинически определяется наличием сниженной функции почек и/или повышенной альбуминурии в течение не менее трех месяцев у пациентов с диабетом. Однако не все пациенты с диабетом развивают ДБП, и не все пациенты с ДБП следуют одинаковой траектории. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i) недавно показали значительные нефропротективные преимущества, что делает их терапией первой линии при ДБП. Хотя механизмы, лежащие в основе нефропротекции SGLT2i, до конца не изучены, предварительные данные свидетельствуют о долгосрочной пользе для метаболических, гемодинамических и/или путей повреждения почек. SGLT2i также показали нефропротективный эффект в моделях на мышах, ослабляя почечный фиброз при диабете. Эти многообещающие результаты подчеркивают потенциал SGLT2i для предотвращения тяжелых событий ХБП путем раннего вмешательства, особенно у пациентов с более высоким риском прогрессирования. Однако клинические и генетические факторы могут влиять на ответ на SGLT2i у пациентов с сопутствующими заболеваниями и уже получающих антидиабетические и антигипертензивные препараты. Таким образом, в рамках персонализированной медицины ключевым будет раннее выявление пациентов с ДБП с быстрым прогрессирующим снижением функции почек, которое связано с повышенной заболеваемостью и смертностью, которые могут получить наибольшую пользу от терапии SGLT2i. Для достижения этого срочно необходимы биомаркеры с повышенной специфичностью и чувствительностью к прогрессированию заболевания и ответу на лечение.

Мультипараметрическая МРТ почек (mpMRI) недавно показала большой потенциал для исследования структуры, микроструктуры и функции почек, облегчая диагностику и мониторинг прогрессирования ХБП и ответа на лечение. Недавние исследования показали способность сниженного почечного кровотока — оцененного с помощью последовательности МРТ с мечением артериального спина (ASL) — в обнаружении субклинического поражения почек у пациентов с диабетом 2 типа.

Последовательность МРТ, зависящая от уровня оксигенации крови (BOLD), показала острый эффект на оксигенацию коркового слоя почек в ответ на лечение SGLT2i у пациентов с диабетом 1 типа и альбуминурией.

mpMRI демонстрирует потенциал для исследования и количественной оценки почечной и околопочечной жировой ткани (доля жира), которая, как считается, играет значительную роль в поражении почек при диабете и ожирении. mpMRI также показала свою способность мониторить эффекты лечения SGLT2i у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Более того, отличительной чертой патогенеза ДБП является повышенное накопление внеклеточного матрикса (ВКМ), вызывающее утолщение базальных мембран клубочков и канальцев, за которым следует мезангиальное расширение, склероз и тубулоинтерстициальный фиброз. Дисрегулированный баланс между уровнями матриксных металлопротеиназ (ММП, участвующих в деградации и гидролизе ВКМ) и их тканевых ингибиторов (TIMP) был обнаружен у пациентов с ДБП, а измененные уровни TIMP-1 в сыворотке и моче были связаны с ухудшением гломерулярных поражений. Диабетические мыши с нокаутом MMP-10 демонстрировали меньшее мезангиальное расширение, инфильтрацию почечных макрофагов и нарушение функции почек. Эти находки могут поддерживать пагубное почечное действие MMP-10 при ДБП.

Чтобы развить и подтвердить эти одноцентровые находки, более точная стратификация риска и углубленное изучение лежащих механизмов необходимы для персонализации ведения почек при ДБП.

Клиническое исследование PERSONALISE-DKD будет направлено на выявление и характеристику пациентов с ДБП с умеренным и высоким риском прогрессирования заболевания почек, несмотря на лечение SGLT2i, которые могут получить наибольшую пользу от будущих клинических испытаний и политики здравоохранения, возможно, меняя парадигму заболевания, которое до сих пор было основной причиной терминальной ХБП.