Meccanismi alla Base dell'Effetto Renale degli SGLT2i nella Progressione della DKD (PERSONALISEDKD)

Negli ultimi anni si è verificato un aumento esponenziale dell'incidenza e della prevalenza della malattia renale cronica (MRC). Il diabete mellito è la principale causa di MRC. La nefropatia diabetica (ND) è definita clinicamente dalla presenza di ridotta funzione renale e/o aumento dell'albuminuria per almeno tre mesi nei pazienti con diabete. Tuttavia, non tutti i pazienti con diabete sviluppano ND e non tutti i pazienti con ND seguono la stessa traiettoria. Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) hanno recentemente dimostrato significativi benefici nefroprotettivi, rendendoli una terapia di prima linea nella ND. Sebbene i meccanismi alla base della nefroprotezione degli SGLT2i non siano completamente compresi, i dati preliminari suggeriscono un beneficio a lungo termine sulle vie metaboliche, emodinamiche e/o del danno renale. Gli SGLT2i hanno anche dimostrato di essere nefroprotettivi nei modelli murini, attenuando la fibrosi renale nel diabete. Questi risultati promettenti sottolineano il potenziale degli SGLT2i di prevenire eventi gravi di MRC attraverso un intervento precoce, in particolare nei pazienti a più alto rischio di progressione. Tuttavia, fattori clinici e genetici possono influenzare la risposta agli SGLT2i nei pazienti con comorbidità e già in trattamento con farmaci antidiabetici e antipertensivi. Pertanto, nell'ambito della medicina personalizzata, sarebbe fondamentale identificare precocemente i pazienti con ND con rapido declino progressivo della funzione renale associato a maggiore morbilità e mortalità, che potrebbero trarre il massimo beneficio dalla terapia con SGLT2i. Per raggiungere questo obiettivo, sono urgentemente necessari biomarcatori con maggiore specificità e sensibilità per la progressione della malattia e la risposta al trattamento.

La risonanza magnetica renale multiparametrica (mpMRI) ha recentemente mostrato un grande potenziale per indagare la struttura, la microstruttura e la funzione renale, facilitando la diagnosi e il monitoraggio della progressione della MRC e della risposta al trattamento. Studi recenti hanno dimostrato la capacità del flusso sanguigno renale ridotto - valutato dalla sequenza MRI di marcatura spin-arteriosa (ASL) - nel rilevare il coinvolgimento renale subclinico nei pazienti con diabete di tipo 2.

La sequenza MRI dipendente dal livello di ossigenazione del sangue (BOLD) ha mostrato un effetto acuto sull'ossigenazione corticale renale in risposta al trattamento con SGLT2i in pazienti diabetici di tipo I con albuminuria.

La mpMRI mostra il potenziale per indagare e quantificare il tessuto adiposo renale e perirenale (frazione grassa), che si ritiene svolga un ruolo significativo nel coinvolgimento renale nel diabete e nell'obesità. La mpMRI ha anche dimostrato la sua capacità di monitorare gli effetti del trattamento con SGLT2i nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Inoltre, il tratto distintivo della patogenesi della ND è l'aumento dell'accumulo di matrice extracellulare (MEC) che causa l'ispessimento delle membrane basali glomerulari e tubulari, seguito da espansione mesangiale, sclerosi e fibrosi tubulointerstiziale. È stato riscontrato nei pazienti con ND uno squilibrio regolato tra i livelli di metalloproteinasi della matrice (MMP, coinvolte nella degradazione e idrolisi della MEC) e i loro inibitori tissutali (TIMP), e livelli alterati di TIMP-1 nel siero e nelle urine sono stati collegati al peggioramento delle lesioni glomerulari. I topi diabetici nulli per MMP-10 hanno presentato minore espansione mesangiale, infiltrazione di macrofagi renali e compromissione della funzione renale. Questi risultati possono supportare un effetto renale deleterio della MMP-10 nella ND.

Per consolidare e convalidare questi risultati monocentrici, una stratificazione del rischio più precisa e uno studio approfondito dei meccanismi sottostanti sono essenziali per personalizzare la gestione renale della ND.

Lo studio clinico PERSONALISE-DKD mirerà a identificare e caratterizzare i pazienti con ND a rischio moderato e grave di progressione della malattia renale nonostante il trattamento con SGLT2i, che potrebbero trarre il massimo beneficio da futuri studi clinici e politiche sanitarie, possibilmente cambiando il paradigma di una malattia che finora è stata la principale causa di MRC avanzata.