Mecanismos Subjacentes ao Efeito Renal dos SGLT2i na Progressão da DKD (PERSONALISEDKD)

Nos últimos anos, assistiu-se a um aumento exponencial da incidência e prevalência da doença renal crónica (DRC). A Diabetes Mellitus é a principal causa de DRC. A nefropatia diabética (ND) é definida clinicamente pela presença de função renal reduzida e/ou aumento da albuminúria durante pelo menos três meses em doentes com diabetes. No entanto, nem todos os doentes com diabetes desenvolvem ND e nem todos os doentes com ND seguem a mesma trajetória. Os inibidores do cotransportador de sódio-glucose 2 (SGLT2i) demonstraram recentemente benefícios nefroprotetores significativos, tornando-os uma terapia de primeira linha na ND. Embora os mecanismos subjacentes à nefroproteção dos SGLT2i não sejam totalmente compreendidos, dados preliminares sugerem um benefício a longo prazo nas vias metabólicas, hemodinâmicas e/ou de lesão renal. Os SGLT2i também demonstraram ser nefroprotetores em modelos murinos, atenuando a fibrose renal na diabetes. Estes resultados promissores sublinham o potencial dos SGLT2i para evitar eventos graves de DRC através de intervenção precoce, particularmente em doentes com maior risco de progressão. No entanto, fatores clínicos e genéticos podem influenciar a resposta aos SGLT2i em doentes com comorbilidades e que já recebem fármacos antidiabéticos e anti-hipertensores. Assim, no âmbito da medicina personalizada, seria crucial identificar precocemente os doentes com ND com declínio rápido e progressivo da função renal, associado a aumento da morbilidade e mortalidade, que poderão beneficiar mais da terapia com SGLT2i. Para tal, são urgentemente necessários biomarcadores com maior especificidade e sensibilidade à progressão da doença e à resposta ao tratamento.

A ressonância magnética renal multiparamétrica (mpMRI) demonstrou recentemente um grande potencial para investigar a estrutura, microestrutura e função renais, facilitando o diagnóstico e monitorização da progressão da DRC e da resposta ao tratamento. Estudos recentes mostraram a capacidade do fluxo sanguíneo renal diminuído – avaliado pela sequência de MRI de arterial spin labelling (ASL) – em detetar envolvimento renal subclínico em doentes com diabetes tipo 2.

A sequência de MRI dependente do nível de oxigenação do sangue (BOLD) mostrou um efeito agudo na oxigenação cortical renal em resposta ao tratamento com SGLT2i em doentes diabéticos tipo I com albuminúria.

A mpMRI demonstra potencial para investigar e quantificar o tecido adiposo renal e perirrenal (fração de gordura), que se pensa desempenhar um papel significativo no envolvimento renal na diabetes e obesidade. A mpMRI também demonstrou a sua capacidade para monitorizar os efeitos do tratamento com SGLT2i em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

Além disso, a característica distintiva da patogénese da ND é o aumento da acumulação de matriz extracelular (MEC), causando espessamento das membranas basais glomerular e tubular, seguido de expansão mesangial, esclerose e fibrose túbulo-intersticial. Foi encontrado um equilíbrio desregulado entre os níveis de metaloproteinases da matriz (MMPs, envolvidas na degradação e hidrólise da MEC) e os seus inibidores teciduais (TIMP) em doentes com ND, e níveis alterados de TIMP-1 no soro e urina foram associados ao agravamento das lesões glomerulares. Ratos diabéticos nulos para MMP-10 apresentaram menos expansão mesangial, infiltração de macrófagos renais e comprometimento da função renal. Estes achados podem suportar um efeito renal deletério da MMP-10 na ND.

Para desenvolver e validar estes achados de centro único, uma estratificação de risco mais precisa e um estudo aprofundado dos mecanismos subjacentes são essenciais para personalizar o manejo renal da ND.

O estudo clínico PERSONALISE-DKD terá como objetivo identificar e caracterizar doentes com ND com risco moderado e grave de progressão da doença renal apesar do tratamento com SGLT2i, que poderão beneficiar mais de futuros ensaios clínicos e políticas de saúde, possivelmente mudando o paradigma de uma doença que até agora tem sido a principal causa de DRC avançada.