SGLT2i 在 DKD 进展中肾脏效应的机制 (PERSONALISEDKD)

近年来，慢性肾脏病（CKD）的发病率和患病率呈指数级增长。糖尿病是导致CKD的主要原因。糖尿病肾病（DKD）在临床上定义为糖尿病患者至少三个月内出现肾功能下降和/或白蛋白尿增加。然而，并非所有糖尿病患者都会发展为DKD，且并非所有DKD患者都遵循相同的病程轨迹。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最近显示出显著的肾脏保护益处，使其成为DKD的一线疗法。尽管SGLT2i肾脏保护的机制尚未完全明确，初步数据表明其在代谢、血流动力学和/或肾脏损伤途径上具有长期益处。SGLT2i在小鼠模型中也显示出肾脏保护作用，可减轻糖尿病中的肾纤维化。这些有希望的结果强调了SGLT2i通过早期干预预防严重CKD事件的潜力，特别是在进展风险较高的患者中。然而，临床和遗传因素可能影响合并症且已接受抗糖尿病和抗高血压药物治疗的患者对SGLT2i的反应。因此，在个体化医疗的范围内，早期识别那些与发病率和死亡率增加相关的肾功能快速进行性下降的DKD患者至关重要，这些患者可能从SGLT2i治疗中获益最大。为实现这一目标，迫切需要具有更高特异性和灵敏度的生物标志物来监测疾病进展和治疗反应。

肾脏多参数磁共振成像（mpMRI）最近显示出在探究肾脏结构、微结构和功能方面的巨大潜力，有助于诊断和监测CKD进展及治疗反应。最近的研究表明，通过动脉自旋标记（ASL）MRI序列评估的肾血流量下降，能够检测2型糖尿病患者的亚临床肾脏受累。

血氧水平依赖（BOLD）-MRI序列显示，SGLT2i治疗对伴有白蛋白尿的1型糖尿病患者的肾皮质氧合具有急性效应。

mpMRI显示出探究和量化肾脏及肾周脂肪组织（脂肪分数）的潜力，这些组织被认为在糖尿病和肥胖的肾脏受累中发挥重要作用。mpMRI还显示出监测2型糖尿病患者SGLT2i治疗效果的能力。

此外，DKD发病机制的特征是细胞外基质（ECM）积累增加，导致肾小球和肾小管基底膜增厚，随后出现系膜扩张、硬化和肾小管间质纤维化。在DKD患者中发现，基质金属蛋白酶（MMPs，参与ECM降解和水解）及其组织抑制剂（TIMP）水平之间的平衡失调，且血清和尿液TIMP-1水平改变与肾小球病变恶化相关。MMP-10缺失的糖尿病小鼠表现出较少的系膜扩张、肾脏巨噬细胞浸润和肾功能损害。这些发现可能支持MMP-10在DKD中具有有害肾脏效应的观点。

为了推进和验证这些单中心研究结果，更精确的风险分层和深入探究潜在机制对于个体化DKD肾脏管理至关重要。

PERSONALISE-DKD临床研究旨在识别和表征那些尽管接受SGLT2i治疗但仍具有中度和重度肾脏疾病进展风险的DKD患者，这些患者可能从未来的临床试验和卫生政策中获益最大，有可能改变迄今为止作为晚期CKD主要病因的疾病范式。