Mekanismer bakom SGLT2-hämmarnas njureffekt vid DKD-progression (PERSONALISEDKD)

Under de senaste åren har det skett en exponentiell ökning av förekomsten och prevalensen av kronisk njursjukdom (CKD). Diabetes Mellitus är den främsta orsaken till CKD. Diabetisk njursjukdom (DKD) definieras kliniskt av närvaron av nedsatt njurfunktion och/eller ökad albuminuri under minst tre månader hos patienter med diabetes. Men inte alla patienter med diabetes utvecklar DKD, och inte alla patienter med DKD följer samma förlopp. Natrium-glukos-kotransportör 2-hämmare (SGLT2i) har nyligen visat betydande njurskyddande fördelar, vilket gör dem till en förstahandsbehandling vid DKD. Även om mekanismerna bakom SGLT2is njurskydd inte är fullt ut förstådda tyder preliminära data på en långsiktig fördel för metaboliska, hemodynamiska och/eller njurskadepathways. SGLT2i har också visat sig vara njurskyddande i musmodeller, dämpande njurfibros vid diabetes. Dessa lovande resultat understryker potentialen hos SGLT2i att förhindra allvarliga CKD-händelser genom tidig intervention, särskilt hos patienter med högre risk för progression. Men kliniska och genetiska faktorer kan påverka responsen på SGLT2i hos patienter med samsjuklighet som redan får antidiabetiska och antihypertensiva läkemedel. Således, i syfte att personalisera medicinen, skulle det vara avgörande att tidigt identifiera DKD-patienter med snabb progressiv nedgång i njurfunktion som är associerad med ökad sjuklighet och dödlighet, som kan ha störst nytta av SGLT2i-behandling. För att uppnå detta behövs akut biomarkörer med högre specificitet och känslighet för sjukdomsprogression och respons på behandling.

Renal multiparametrisk MRI (mpMRI) har nyligen visat stor potential för att undersöka njurens struktur, mikrostruktur och funktion, vilket underlättar diagnostik och övervakning av CKD-progression och respons på behandling. Nya studier har visat förmågan hos minskad njurblodflöde - bedömd med arterial spin labelling (ASL) MRI-sekvens - att upptäcka subklinisk njurinvolvering hos patienter med typ 2-diabetes.

Blood oxygenation level dependent (BOLD)-MRI-sekvensen visade en akut effekt på njurbarkens syresättning som svar på SGLT2i-behandling hos typ 1-diabetespatienter med albuminuri.

mpMRI visar potential att undersöka och kvantifiera njur- och perirenalt fettvävnad (fettfraktion), som tros spela en betydande roll för njurinvolveringen vid diabetes och fetma. mpMRI har också visat sin förmåga att övervaka effekterna av SGLT2i-behandling hos patienter med typ 2-diabetes mellitus.

Dessutom är kännetecknet för DKD-patogenes ökad ackumulering av extracellulärt matrix (ECM) som orsakar förtjockning av glomerulära och tubulära basalmembran, följt av mesangial expansion, skleros och tubulointerstitiell fibros. En dysreglerad balans mellan nivåer av matrixmetalloproteaser (MMP, involverade i ECM-degradering och hydrolys) och deras vävnadshämmare (TIMP) har påträffats hos DKD-patienter, och förändrade serum- och urin-TIMP-1-nivåer har kopplats till försämrade glomerulära skador. MMP-10-null diabetiska möss uppvisade mindre mesangial expansion, njurmakrofaginfiltration och nedsatt njurfunktion. Dessa fynd kan stödja en skadlig njureffekt av MMP-10 vid DKD.

För att bygga vidare på och validera dessa en-centrum-fynd är en mer exakt riskstratifiering och en djupgående studie av de underliggande mekanismerna avgörande för att personalisera DKD-njurhantering.

Den kliniska PERSONALISE-DKD-studien kommer att syfta till att identifiera och karakterisera DKD-patienter med måttlig och svår risk för njursjukdomsprogression trots SGLT2i-behandling, som skulle kunna ha störst nytta av framtida kliniska prövningar och hälso- och sjukvårdspolicyer, möjligen förändrande paradigmet för en sjukdom som hittills varit den främsta orsaken till avancerad CKD.