SGLT2-estäjien munuaisten vaikutusmekanismit DKD:n etenemisessä (PERSONALISEDKD)

Viime vuosina kroonisen munuaissairauden (CKD) esiintyvyys ja yleisyys ovat kasvaneet eksponentiaalisesti. Diabetes mellitus on kroonisen munuaissairauden johtava syy. Diabeettinen munuaissairaus (DKD) määritellään kliinisesti alentuneen munuaistoiminnan ja/tai lisääntyneen albuminurian esiintymisen perusteella vähintään kolmen kuukauden ajan diabeetikoilla. Kuitenkaan kaikki diabeetikot eivät kehitä DKD:tä, eivätkä kaikki DKD-potilaat seuraa samaa kehityskulkua. Natrium-glukoosi-kotransportteri 2 -estäjät (SGLT2i) ovat viime aikoina osoittaneet merkittäviä nefroprotektiivisia hyötyjä, mikä tekee niistä ensilinjan hoidon DKD:ssä. Vaikka SGLT2i:n nefroprotektion mekanismeja ei täysin ymmärretä, alustavat tiedot viittaavat pitkäaikaiseen hyötyyn aineenvaihdunnan, hemodynamiikan ja/tai munuaisvaurion reiteillä. SGLT2i on myös osoitettu nefroprotektiiviseksi hiirimalleissa, lievittäen munuaisfibroosia diabeteksessa. Nämä lupaavat tulokset korostavat SGLT2i:n potentiaalia ehkäistä vakavia CKD-tapahtumia varhaisen interventiolla, erityisesti potilailla, joilla on korkeampi riski sairauden etenemiseen. Kuitenkin kliiniset ja geneettiset tekijät voivat vaikuttaa SGLT2i-vasteeseen potilailla, joilla on komorbiditeetteja ja jotka saavat jo antidiabeettisiä ja antihipertensiivisiä lääkkeitä. Siksi personoidun lääketieteen tavoitteena olisi keskeistä tunnistaa varhaisessa vaiheessa ne DKD-potilaat, joilla on nopea munuaistoiminnan heikkeneminen, joka liittyy lisääntyneeseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, ja jotka saattavat hyötyä eniten SGLT2i-hoidosta. Tämän saavuttamiseksi tarvitaan kiireellisesti biomarkkereita, joilla on korkeampi spesifisyys ja herkkyys sairauden etenemiselle ja hoidon vasteelle.

Munuaisten moniparametrinen magneettikuvaus (mpMRI) on viime aikoina osoittanut suuren potentiaalin munuaisten rakenteen, mikro-rakenteen ja toiminnan tutkimisessa, helpottaen CKD:n etenemisen diagnosointia ja seurantaa sekä hoidon vastetta. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat alentuneen munuaisverenvirtauksen – arvioitu arterial spin labelling (ASL) MRI-sekvenssillä – kyvyn havaita subkliininen munuaisoireyhtymä tyypin 2 diabeetikoilla.

Blood oxygenation level dependent (BOLD)-MRI-sekvenssi osoitti akuutin vaikutuksen munuaiskuoren hapettumiseen vastauksena SGLT2i-hoitoon albuminuriaa sairastavilla tyypin 1 diabeetikoilla.

mpMRI osoittaa potentiaalin tutkia ja kvantifioida munuais- ja munuaisen ympärillä olevaa rasvakudosta (rasvaosuus), jonka ajatellaan olevan merkittävässä roolissa munuaisoireyhtymässä diabeteksessa ja liikalihavuudessa. mpMRI on myös osoittanut kykynsä seurata SGLT2i-hoidon vaikutuksia tyypin 2 diabetes mellitus -potilailla.

Lisäksi DKD:n patogeneesin tunnusmerkki on lisääntynyt solunulkoisen matriisin (ECM) kertyminen, joka aiheuttaa glomerulaaristen ja tubulaaristen basaalikalvojen paksuuntumisen, jota seuraa mesangiumin laajeneminen, skleroosi ja tubulointerstitiaalinen fibroosi. DKD-potilailla on havaittu sääntelemätön tasapaino matriisimetalloproteaasien (MMP, jotka osallistuvat ECM:n hajottamiseen ja hydrolyysiin) ja niiden kudosinhibiittoreiden (TIMP) tasojen välillä, ja muuttuneet seerumin ja virtsan TIMP-1-tasot on yhdistetty paheneviin glomerulaarisihin vaurioihin. MMP-10-nolla diabeettisilla hiirillä oli vähemmän mesangiumin laajenemista, munuaisen makrofagien tunkeutumista ja munuaistoiminnan heikkenemistä. Nämä havainnot voivat tukea MMP-10:n haitallista munuaisvaikutusta DKD:ssä.

Näiden yksittäiskeskustutkimustulosten vahvistamiseksi ja jatkamiseksi tarkempi riskiluokitus ja syvällinen perustavan mekanismien tutkimus ovat välttämättömiä DKD:n munuaishoidon personoimiseksi.

PERSONALISE-DKD-kliininen tutkimus pyrkii tunnistamaan ja luonnehtimaan DKD-potilaita, joilla on kohtalainen ja vakava riski munuaissairauden etenemiselle SGLT2i-hoidosta huolimatta, ja jotka hyötyisivät eniten tulevista kliinisistä tutkimuksista ja terveyspolitiikoista, mahdollisesti muuttaen taudin paradigmaa, joka on tähän asti ollut edistyneen CKD:n pääasiallinen syy.