Mechanismen die ten grondslag liggen aan het SGLT2i-niereffect bij DKD-progressie (PERSONALISEDKD)
Longitudinale Multicenter Klinische Studie om de Mechanismen te Onderzoeken die Ten Grondslag Liggen aan het Niereffect van SGLT2-remmers bij Patiënten met Diabetische Nierziekte met een Risico op Ziekteprogressie door Middel van Multiparametrische Nier-MRI en Biochemische Markers
Dit is een multicenter- en multinationale niet-farmacologische, ongecontroleerde interventiestudie uitgevoerd in een klinische praktijkomgeving bij DKD-patiënten met CKD-stadia 1 tot 3 met een matig of ernstig risico op nierfunctiedaling tijdens chronische behandeling met SGLT2-remmers.
Het hoofddoel van de studie is om de onafhankelijke rol van baseline individuele mpMRI-markers (hemodynamisch, oxygenatie, microstructuur, perfusie en vetfractie) en biochemische markers van MMP-gerelateerde routes (MMP-10 en TIMP-1) te beoordelen bij de voorspelling van chronische eGFR-daling bij de bovengenoemde patiënten die chronische SGLT2-remmertherapie ondergaan.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De afgelopen jaren is er een exponentiële toename gezien in de incidentie en prevalentie van chronische nierziekte (CKD). Diabetes Mellitus is de belangrijkste oorzaak van CKD. Diabetische nierziekte (DKD) wordt klinisch gedefinieerd door de aanwezigheid van verminderde nierfunctie en/of verhoogde albuminurie gedurende ten minste drie maanden bij patiënten met diabetes. Echter, niet alle patiënten met diabetes ontwikkelen DKD en niet alle patiënten met DKD volgen hetzelfde traject. Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT2i) hebben recentelijk significante nefroprotectieve voordelen getoond, waardoor ze een eerstelijnsbehandeling zijn bij DKD. Hoewel de onderliggende mechanismen van SGLT2i-nefroprotectie niet volledig worden begrepen, suggereren voorlopige gegevens een langetermijnvoordeel op metabolische, hemodynamische en/of nierbeschadigingsroutes. SGLT2i is ook nefroprotectief gebleken in muismodellen, waarbij het renale fibrose bij diabetes vermindert. Deze veelbelovende resultaten onderstrepen het potentieel van SGLT2i om ernstige CKD-gebeurtenissen te voorkomen door vroege interventie, vooral bij patiënten met een hoger risico op progressie. Echter, klinische en genetische factoren kunnen de respons op SGLT2i beïnvloeden bij patiënten met comorbiditeiten die al antidiabetica en antihypertensiva gebruiken. Daarom zou het, met het oog op gepersonaliseerde geneeskunde, cruciaal zijn om vroegtijdig DKD-patiënten te identificeren met een snelle progressieve achteruitgang van de nierfunctie die gepaard gaat met verhoogde morbiditeit en mortaliteit, en die het meeste baat zouden kunnen hebben bij SGLT2i-therapie. Om dit te bereiken zijn biomarkers met verhoogde specificiteit en gevoeligheid voor ziekteprogressie en respons op behandeling dringend nodig.
Renale multiparametrische MRI (mpMRI) heeft recentelijk groot potentieel getoond om renale structuur, microstructuur en functie te onderzoeken, wat de diagnose en monitoring van CKD-progressie en respons op behandeling vergemakkelijkt. Recente studies toonden het vermogen van verminderde renale bloedstroom – beoordeeld door arteriële spin labelling (ASL) MRI-sequentie – in het detecteren van subklinische renale betrokkenheid bij patiënten met type 2-diabetes.
Blood oxygenation level dependent (BOLD)-MRI-sequentie toonde een acuut effect op renale corticale oxygenatie als reactie op SGLT2i-behandeling bij type 1-diabetespatiënten met albuminurie.
mpMRI toont potentieel om renale en perirenale vetweefsel (vetfractie) te onderzoeken en te kwantificeren, waarvan wordt gedacht dat het een significante rol speelt bij renale betrokkenheid bij diabetes en obesitas. mpMRI heeft ook het vermogen getoond om de effecten van SGLT2i-behandeling te monitoren bij patiënten met type 2-diabetes mellitus.
Bovendien is het kenmerk van DKD-pathogenese een verhoogde accumulatie van extracellulaire matrix (ECM) die verdikking van de glomerulaire en tubulaire basale membranen veroorzaakt, gevolgd door mesangiale expansie, sclerose en tubulointerstitiële fibrose. Een verstoorde balans tussen niveaus van matrixmetalloproteasen (MMP's, betrokken bij ECM-degradatie en -hydrolyse) en hun weefselremmers (TIMP) is gevonden bij DKD-patiënten, en veranderde serum- en urine-TIMP-1-niveaus zijn gekoppeld aan verslechterende glomerulaire laesies. MMP-10-nul-diabetische muizen vertoonden minder mesangiale expansie, renale macrofaaginfiltratie en nierfunctieverlies. Deze bevindingen kunnen een schadelijk nier-effect van MMP-10 in DKD ondersteunen.
Om voort te bouwen op en deze single-centre bevindingen te valideren, zijn een nauwkeurigere risicostratificatie en een diepgaande studie van de onderliggende mechanismen essentieel om DKD-renaal management te personaliseren.
De PERSONALISE-DKD klinische studie zal tot doel hebben DKD-patiënten te identificeren en te karakteriseren met matig en ernstig risico op nierziekteprogressie ondanks SGLT2i-behandeling, die het meeste baat zouden kunnen hebben bij toekomstige klinische onderzoeken en gezondheidsbeleid, mogelijk het paradigma veranderend van een ziekte die tot nu toe de belangrijkste oorzaak is geweest van gevorderde CKD.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Anna Caroli, PhD
- Telefoonnummer: +390354535381
- E-mail: anna.caroli@marionegri.it
Studie Locaties
-
-
BG
-
Ranica, BG, Italië, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Contact:
- Matias Trillini, MD
- Telefoonnummer: +390354535411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria (om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een individu aan alle volgende criteria voldoen):
- mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ≥ 18 jaar;
- schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures
- type 2 diabetes mellitus met DKD
- CKD stadium 1 tot 3 (eGFR>30 ml/min) met matig of hoog risico op progressie van nierziekte (volgens KDIGO 2024 CKD-richtlijnen, G1 en G2 met albuminurie >300 mg/g, G3a met albuminurie >30 mg/g, en G3b onafhankelijk van albuminurieniveaus)
- lopende SGLT2i-behandeling (bijv. canagliflozin, empagliflozin of dapagliflozin) gedurende ten minste 1 jaar en stabiele RAS-remmertherapie met ACE-remmers en/of ARB's (of zonder RAS-remmers bij patiënten met specifieke contra-indicaties voor deze medicatie)
Exclusiecriteria (een individu dat aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan deze studie):
- Ongecontroleerde diabetes (geglyceerd hemoglobine (A1C) > 8%; 64 mmol/mol)
- Contra-indicaties voor MRI, waaronder claustrofobie, zwangerschap of borstvoeding, hartpacemakers, andere MRI-onverenigbare protheses, of onmogelijkheid om MRI uit te voeren
- Elke chronische klinische aandoening (bijv. voorgeschiedenis van maligniteit) anders dan CKD en gerelateerde complicaties die de voltooiing van de studie zou kunnen beïnvloeden of de gegevensinterpretatie zou kunnen verstoren
- Niet-diabetische CKD: CKD waarvan sterk wordt vermoed dat deze verband houdt met een andere nieraandoening dan diabetes mellitus als oorzaak van CKD (bijv. glomerulaire ziekte, tubulo-interstitiële nefritis, microangiopathische trombotische ziekte, renovasculaire/ischemische nierziekte, etc.)
- Actieve systemische auto-immuunziekten
- Gelijktijdige behandeling met steroïden of enig ander immunosuppressivum
- Chronisch hartfalen met New York Heart Association klasse III-IV tijdens het screeningsbezoek
- Voornemen om zwanger te worden in de komende 2 jaar (vrouwelijke patiënten)
- Drugs- of alcoholmisbruik
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Patiënten
Volwassen patiënten met diabetische nierziekte (DKD) met CKD-stadia 1 tot 3 met een matig of ernstig risico op progressie van nierziekte.
|
Multiparametrische niet-contrastversterkte renale MRI en biochemische analyse om MMP-gerelateerde pathways (MMP-10 en TIMP-1 serumspiegels) te onderzoeken
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
EGFR-schatting met CKD-EPI- en EKFC-vergelijkingen (ml/min)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Matrix metalloproteases (MMP's) en hun weefselremmers (TIMP)
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Serumspiegels van MMP-10 en TIMP-1 zullen worden bepaald in bloedmonsters met behulp van commerciële ELISA-kits, volgens de instructies van de fabrikant (pg/ml)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Totale nier-, corticale en medullaire volumes (in ml)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Renale weefseloxygenatie verkregen door het meten van de R2*-relaxatiesnelheid (in 1/ms)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Apparent diffusiecoëfficiënt (in cm2/s)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Renale weefselperfusie (in mL/100mL/min)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Renale bloedstroom (in mL/min)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
|
Multiparametrische nier-MRI
Tijdsspanne: Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
T1- en T2-relaxatietijden (in ms)
|
Op dag 0, na 1 maand en na 18 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Giuseppe Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PERSONALISE-DKD
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .