Mekanismer bag SGLT2-hæmmeres nyreeffekt ved DKD-progression (PERSONALISEDKD)

De seneste år har set en eksponentiel stigning i incidensen og prævalensen af kronisk nyresygdom (CKD). Diabetes Mellitus er den førende årsag til CKD. Diabetisk nyresygdom (DKD) er klinisk defineret ved tilstedeværelsen af nedsat nyrefunktion og/eller forhøjet albuminuri i mindst tre måneder hos patienter med diabetes. Imidlertid udvikler ikke alle patienter med diabetes DKD, og ikke alle patienter med DKD følger samme forløb. Natrium-glukose cotransporter 2-hæmmere (SGLT2i) har for nylig vist betydelige nyrebeskyttende fordele, hvilket gør dem til en første-linje terapi i DKD. Selvom mekanismerne bag SGLT2i's nyrebeskyttelse ikke er fuldt forstået, antyder foreløbige data en langsigtet fordel på metaboliske, hæmodynamiske og/eller nyreskadesveje. SGLT2i har også vist sig at være nyrebeskyttende i musemodeller, hvor de dæmper renal fibrose ved diabetes. Disse lovende resultater understreger potentialet for SGLT2i til at forebygge alvorlige CKD-hændelser gennem tidlig intervention, især hos patienter med højere risiko for progression. Imidlertid kan kliniske og genetiske faktorer påvirke responsen på SGLT2i hos patienter med komorbide tilstande, som allerede modtager antidiabetiske og antihypertensive lægemidler. Således, med henblik på personlig medicin, ville det være afgørende tidligt at identificere DKD-patienter med hurtigt progressivt fald i nyrefunktionen, der er forbundet med øget morbiditet og mortalitet, som kan have mest gavn af SGLT2i-terapi. For at opnå dette er biomarkører med forøget specificitet og følsomhed over for sygdomsprogression og respons på behandling presserende nødvendige.

Renal multiparametrisk MR-skanning (mpMRI) har for nylig vist stort potentiale til at undersøge renal struktur, mikrostruktur og funktion, hvilket letter diagnosticeringen og overvågningen af CKD-progression og respons på behandling. Nylige studier viste evnen af nedsat renal blodgennemstrømning - vurderet ved arterial spin labelling (ASL) MRI-sekvens - til at detektere subklinisk renal involvering hos patienter med type 2-diabetes.

Blood oxygenation level dependent (BOLD)-MRI-sekvens viste en akut effekt på renal kortikal iltforsyning som respons på SGLT2i-behandling hos type 1-diabetikere med albuminuri.

mpMRI viser potentiale til at undersøge og kvantificere renal og perirenal fedtvæv (fedtfraktion), som menes at spille en betydelig rolle for den renale involvering ved diabetes og overvægt. mpMRI har også vist sin evne til at overvåge effekterne af SGLT2i-behandling hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Desuden er kendetegnet ved DKD-patogenesen øget akkumulering af ekstracellulært matrix (ECM), der forårsager fortykkelse af glomerulære og tubulære basalmembraner, efterfulgt af mesangial ekspansion, sklerose og tubulointerstitiel fibrose. Dysreguleret balance mellem niveauer af matrix metalloproteaser (MMPs, involveret i ECM-nedbrydning og hydrolyse) og deres vævs-inhibitorer (TIMP) er blevet fundet hos DKD-patienter, og ændrede serum- og urin TIMP-1-niveauer er blevet forbundet med forværrede glomerulære læsioner. MMP-10-nul-diabetiske mus udviste mindre mesangial ekspansion, renal makrofag-infiltration og nyrefunktionsforstyrrelse. Disse fund kan støtte en skadelig nyreeffekt af MMP-10 i DKD.

For at bygge videre på og validere disse enkelt-centre fund, er en mere præcis risikostratificering og en dybdegående undersøgelse af de underliggende mekanismer afgørende for at personliggøre DKD-renal ledelse.

PERSONALISE-DKD kliniske undersøgelse vil have til formål at identificere og karakterisere DKD-patienter med moderat og alvorlig risiko for nyresygdomsprogression på trods af SGLT2i-behandling, som kunne have mest gavn af fremtidige kliniske forsøg og sundhedspolitikker, muligvis ændrende paradigmet for en sygdom, der indtil videre har været hovedårsagen til avanceret CKD.