Mecanismos Subyacentes al Efecto Renal de los SGLT2i en la Progresión de la ERC (PERSONALISEDKD)

En los últimos años, se ha observado un aumento exponencial en la incidencia y prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC). La diabetes mellitus es la principal causa de ERC. La nefropatía diabética (ND) se define clínicamente por la presencia de función renal reducida y/o albuminuria aumentada durante al menos tres meses en pacientes con diabetes. Sin embargo, no todos los pacientes con diabetes desarrollan ND y no todos los pacientes con ND siguen la misma trayectoria. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han mostrado recientemente importantes beneficios nefroprotectores, convirtiéndolos en una terapia de primera línea en la ND. Aunque los mecanismos subyacentes a la nefroprotección de los iSGLT2 no se comprenden completamente, los datos preliminares sugieren un beneficio a largo plazo en las vías metabólicas, hemodinámicas y/o de lesión renal. Los iSGLT2 también han demostrado ser nefroprotectores en modelos de ratón, atenuando la fibrosis renal en la diabetes. Estos resultados prometedores subrayan el potencial de los iSGLT2 para evitar eventos graves de ERC mediante la intervención temprana, especialmente en pacientes con mayor riesgo de progresión. Sin embargo, los factores clínicos y genéticos pueden influir en la respuesta a los iSGLT2 en pacientes con comorbilidades que ya reciben fármacos antidiabéticos y antihipertensivos. Por lo tanto, con el objetivo de la medicina personalizada, sería clave identificar tempranamente a los pacientes con ND con un deterioro progresivo rápido de la función renal que se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad, que podrían beneficiarse más de la terapia con iSGLT2. Para lograrlo, se necesitan urgentemente biomarcadores con mayor especificidad y sensibilidad a la progresión de la enfermedad y a la respuesta al tratamiento.

La resonancia magnética multiparamétrica renal (RMMp) ha mostrado recientemente un gran potencial para investigar la estructura, microestructura y función renal, facilitando el diagnóstico y seguimiento de la progresión de la ERC y la respuesta al tratamiento. Estudios recientes mostraron la capacidad del flujo sanguíneo renal disminuido - evaluado mediante la secuencia de resonancia magnética de marcaje de espín arterial (ASL) - para detectar afectación renal subclínica en pacientes con diabetes tipo 2.

La secuencia de resonancia magnética dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) mostró un efecto agudo en la oxigenación cortical renal en respuesta al tratamiento con iSGLT2 en pacientes diabéticos tipo I con albuminuria.

La RMMp muestra potencial para investigar y cuantificar el tejido adiposo renal y perirrenal (fracción grasa), que se cree que desempeña un papel significativo en la afectación renal en la diabetes y la obesidad. La RMMp también ha demostrado su capacidad para monitorizar los efectos del tratamiento con iSGLT2 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Además, el sello distintivo de la patogénesis de la ND es el aumento de la acumulación de matriz extracelular (MEC) que causa el engrosamiento de las membranas basales glomerular y tubular, seguido de expansión mesangial, esclerosis y fibrosis tubulointersticial. Se ha encontrado un equilibrio desregulado entre los niveles de metaloproteasas de matriz (MMP, involucradas en la degradación e hidrólisis de la MEC) y sus inhibidores tisulares (TIMP) en pacientes con ND, y los niveles alterados de TIMP-1 en suero y orina se han relacionado con el empeoramiento de las lesiones glomerulares. Los ratones diabéticos nulos para MMP-10 presentaron menos expansión mesangial, infiltración de macrófagos renales y deterioro de la función renal. Estos hallazgos pueden respaldar un efecto renal deletéreo de la MMP-10 en la ND.

Para ampliar y validar estos hallazgos de un solo centro, una estratificación de riesgo más precisa y un estudio en profundidad de los mecanismos subyacentes son esenciales para personalizar el manejo renal de la ND.

El estudio clínico PERSONALISE-DKD tendrá como objetivo identificar y caracterizar a los pacientes con ND con riesgo moderado y grave de progresión de la enfermedad renal a pesar del tratamiento con iSGLT2, que podrían beneficiarse más de futuros ensayos clínicos y políticas de salud, posiblemente cambiando el paradigma de una enfermedad que hasta ahora ha sido la principal causa de ERC avanzada.