Mechanismen der SGLT2i-Niereneffekte bei der DKD-Progression (PERSONALISEDKD)

In den letzten Jahren hat die Inzidenz und Prävalenz von chronischer Nierenerkrankung (CKD) exponentiell zugenommen. Diabetes Mellitus ist die Hauptursache für CKD. Diabetische Nierenerkrankung (DKD) wird klinisch definiert durch das Vorhandensein von eingeschränkter Nierenfunktion und/oder erhöhter Albuminurie für mindestens drei Monate bei Patienten mit Diabetes. Allerdings entwickeln nicht alle Patienten mit Diabetes eine DKD und nicht alle Patienten mit DKD folgen demselben Verlauf. Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2i) haben kürzlich signifikante nephroprotektive Vorteile gezeigt, was sie zu einer First-Line-Therapie bei DKD macht. Obwohl die Mechanismen, die der SGLT2i-Nephroprotektion zugrunde liegen, nicht vollständig verstanden sind, deuten vorläufige Daten auf einen langfristigen Nutzen für metabolische, hämodynamische und/oder Nierenschädigungswege hin. SGLT2i haben sich auch in Mausmodellen als nephroprotektiv erwiesen und die renale Fibrose bei Diabetes abgeschwächt. Diese vielversprechenden Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von SGLT2i, schwere CKD-Ereignisse durch frühzeitige Intervention abzuwenden, insbesondere bei Patienten mit höherem Progressionsrisiko. Allerdings können klinische und genetische Faktoren das Ansprechen auf SGLT2i bei Patienten mit Komorbiditäten, die bereits antidiabetische und antihypertensive Medikamente erhalten, beeinflussen. Daher wäre es im Sinne der personalisierten Medizin entscheidend, DKD-Patienten mit rasch progredientem Nierenfunktionsverlust, der mit erhöhter Morbidität und Mortalität einhergeht, frühzeitig zu identifizieren, die am meisten von einer SGLT2i-Therapie profitieren könnten. Um dies zu erreichen, werden dringend Biomarker mit erhöhter Spezifität und Sensitivität für Krankheitsprogression und Therapieansprechen benötigt.

Die renale multiparametrische MRT (mpMRI) hat kürzlich großes Potenzial gezeigt, um Nierenstruktur, Mikrostruktur und Funktion zu untersuchen, was die Diagnose und Überwachung der CKD-Progression und des Therapieansprechens erleichtert. Aktuelle Studien zeigten die Fähigkeit eines verminderten renalen Blutflusses – bewertet durch die Arterial-Spin-Labeling (ASL)-MRT-Sequenz – bei der Erkennung subklinischer Nierenbeteiligung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Die Blood-Oxygenation-Level-Dependent (BOLD)-MRT-Sequenz zeigte einen akuten Effekt auf die renale kortikale Sauerstoffversorgung als Reaktion auf die SGLT2i-Behandlung bei Typ-1-Diabetikern mit Albuminurie.

mpMRI zeigt Potenzial, renales und perirenale Fettgewebe (Fettanteil) zu untersuchen und zu quantifizieren, von dem angenommen wird, dass es eine bedeutende Rolle bei der Nierenbeteiligung bei Diabetes und Adipositas spielt. mpMRI hat auch seine Fähigkeit gezeigt, die Auswirkungen der SGLT2i-Behandlung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu überwachen.

Darüber hinaus ist das Kennzeichen der DKD-Pathogenese eine erhöhte Extrazellulärmatrix (ECM)-Akkumulation, die zu einer Verdickung der glomerulären und tubulären Basalmembranen führt, gefolgt von mesangialer Expansion, Sklerose und tubulointerstitieller Fibrose. Bei DKD-Patienten wurde ein dysreguliertes Gleichgewicht zwischen den Spiegeln von Matrix-Metalloproteasen (MMPs, beteiligt an ECM-Abbau und Hydrolyse) und ihren Gewebeinhibitoren (TIMP) festgestellt, und veränderte Serum- und Urin-TIMP-1-Spiegel wurden mit einer Verschlechterung glomerulärer Läsionen in Verbindung gebracht. MMP-10-null-diabetische Mäuse zeigten weniger mesangiale Expansion, renale Makrophageninfiltration und Nierenfunktionsstörung. Diese Befunde könnten eine schädliche Nierenwirkung von MMP-10 bei DKD unterstützen.

Um diese Einzelzentrumsbefunde zu untermauern und zu validieren, sind eine präzisere Risikostratifizierung und eine vertiefte Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen wesentlich, um das renale Management von DKD zu personalisieren.

Die PERSONALISE-DKD-Klinische Studie zielt darauf ab, DKD-Patienten mit moderatem und schwerem Risiko für Nierenerkrankungsprogression trotz SGLT2i-Behandlung zu identifizieren und zu charakterisieren, die am meisten von zukünftigen klinischen Studien und Gesundheitspolitiken profitieren könnten, möglicherweise das Paradigma einer Krankheit verändernd, die bisher die Hauptursache für fortgeschrittene CKD war.