Mécanismes sous-jacents à l'effet rénal des inhibiteurs du SGLT2 dans la progression de la néphropathie diabétique (PERSONALISEDKD)
Étude Clinique Longitudinale Multicentrique pour Explorer les Mécanismes Sous-jacents de l'Effet Rénal des SGLT2i chez les Patients Atteints de Néphropathie Diabétique à Risque de Progression de la Maladie par IRM Rénale Multiparamétrique et Marqueurs Biochimiques
Il s'agit d'une étude interventionnelle non pharmacologique, multicentrique et multinationale, non contrôlée, menée dans un cadre de pratique clinique chez des patients atteints de néphropathie diabétique (DKD) aux stades 1 à 3 de la maladie rénale chronique (CKD), présentant un risque modéré ou sévère de déclin de la fonction rénale sous traitement chronique par inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2i).
L'objectif principal de l'étude est d'évaluer le rôle indépendant des marqueurs individuels de base en IRM multiparamétrique (hémodynamique, oxygénation, microstructure, perfusion et fraction graisseuse) et des marqueurs biochimiques des voies liées aux MMP (MMP-10 et TIMP-1) dans la prédiction du déclin chronique du DFGe chez les patients susmentionnés sous traitement chronique par SGLT2i.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Ces dernières années, nous avons assisté à une augmentation exponentielle de l'incidence et de la prévalence de la maladie rénale chronique (MRC). Le diabète sucré est la principale cause de MRC. La néphropathie diabétique (ND) est cliniquement définie par la présence d'une fonction rénale réduite et/ou d'une albuminurie accrue pendant au moins trois mois chez les patients diabétiques. Cependant, tous les patients diabétiques ne développent pas de ND et tous les patients atteints de ND ne suivent pas la même trajectoire. Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) ont récemment montré des bénéfices néphroprotecteurs significatifs, ce qui en fait un traitement de première intention dans la ND. Bien que les mécanismes sous-jacents à la néphroprotection par les iSGLT2 ne soient pas entièrement compris, des données préliminaires suggèrent un bénéfice à long terme sur les voies métaboliques, hémodynamiques et/ou de lésion rénale. Les iSGLT2 se sont également révélés néphroprotecteurs dans des modèles murins, atténuant la fibrose rénale dans le diabète. Ces résultats prometteurs soulignent le potentiel des iSGLT2 à prévenir les événements graves de MRC grâce à une intervention précoce, en particulier chez les patients présentant un risque plus élevé de progression. Cependant, des facteurs cliniques et génétiques peuvent influencer la réponse aux iSGLT2 chez les patients présentant des comorbidités et recevant déjà des médicaments antidiabétiques et antihypertenseurs. Ainsi, dans le cadre de la médecine personnalisée, il serait essentiel d'identifier précocement les patients atteints de ND présentant un déclin rapide et progressif de la fonction rénale, associé à une morbidité et une mortalité accrues, et qui pourraient bénéficier le plus d'un traitement par iSGLT2. Pour y parvenir, des biomarqueurs présentant une spécificité et une sensibilité accrues à la progression de la maladie et à la réponse au traitement sont urgemment nécessaires.
L'IRM rénale multiparamétrique (mpIRM) a récemment montré un grand potentiel pour étudier la structure, la microstructure et la fonction rénales, facilitant le diagnostic et la surveillance de la progression de la MRC et de la réponse au traitement. De récentes études ont montré la capacité d'une diminution du débit sanguin rénal - évaluée par la séquence IRM de marquage de spin artériel (ASL) - à détecter une atteinte rénale subclinique chez les patients atteints de diabète de type 2.
La séquence IRM dépendante du niveau d'oxygénation du sang (BOLD) a montré un effet aigu sur l'oxygénation corticale rénale en réponse au traitement par iSGLT2 chez des patients diabétiques de type I avec albuminurie.
La mpIRM montre un potentiel pour étudier et quantifier le tissu adipeux rénal et périrénal (fraction de graisse), qui est supposé jouer un rôle significatif dans l'atteinte rénale liée au diabète et à l'obésité. La mpIRM a également montré sa capacité à surveiller les effets du traitement par iSGLT2 chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.
De plus, la caractéristique de la pathogenèse de la ND est l'accumulation accrue de matrice extracellulaire (MEC) provoquant un épaississement des membranes basales glomérulaires et tubulaires, suivie d'une expansion mésangiale, d'une sclérose et d'une fibrose tubulo-interstitielle. Un équilibre dérégulé entre les niveaux de métalloprotéinases matricielles (MMP, impliquées dans la dégradation et l'hydrolyse de la MEC) et de leurs inhibiteurs tissulaires (TIMP) a été trouvé chez les patients atteints de ND, et des niveaux altérés de TIMP-1 sérique et urinaire ont été associés à une aggravation des lésions glomérulaires. Des souris diabétiques nulles pour MMP-10 ont présenté moins d'expansion mésangiale, d'infiltration macrophagique rénale et d'altération de la fonction rénale. Ces résultats pourraient soutenir un effet rénal délétère de la MMP-10 dans la ND.
Pour s'appuyer sur et valider ces résultats monocentriques, une stratification plus précise du risque et une étude approfondie des mécanismes sous-jacents sont essentielles pour personnaliser la prise en charge rénale de la ND.
L'étude clinique PERSONALISE-DKD visera à identifier et caractériser les patients atteints de ND présentant un risque modéré et sévère de progression de la maladie rénale malgré un traitement par iSGLT2, qui pourraient bénéficier le plus des futurs essais cliniques et des politiques de santé, changeant potentiellement le paradigme d'une maladie qui a jusqu'à présent été la principale cause de MRC avancée.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Anna Caroli, PhD
- Numéro de téléphone: +390354535381
- E-mail: anna.caroli@marionegri.it
Lieux d'étude
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BG
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Ranica, BG, Italie, 24020
- Clinical Research Centre for Rare Diseases Aldo e Cele Daccò
-
Contact:
- Matias Trillini, MD
- Numéro de téléphone: +390354535411
- E-mail: matias.trillini@marionegri.it
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion (pour être éligible à participer à cet essai, un individu doit répondre à tous les critères suivants) :
- sujets hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans ;
- consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude
- diabète sucré de type 2 avec néphropathie diabétique
- insuffisance rénale chronique (IRC) stade 1 à 3 (DFGe > 30 ml/min) avec un risque modéré ou élevé de progression de la maladie rénale (selon les recommandations KDIGO 2024 sur l'IRC, G1 et G2 avec albuminurie > 300 mg/g, G3a avec albuminurie > 30 mg/g, et G3b indépendamment des niveaux d'albuminurie)
- traitement en cours par inhibiteur du SGLT2 (par exemple, canagliflozine, empagliflozine ou dapagliflozine) depuis au moins 1 an et traitement stable par inhibiteur du SRAA avec inhibiteurs de l'ECA et/ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ou sans inhibiteurs du SRAA chez les patients présentant des contre-indications spécifiques à ce médicament)
Critères d'exclusion (un individu répondant à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cet essai) :
- Diabète non contrôlé (hémoglobine glyquée (A1C) > 8 % ; 64 mmol/mol)
- Contre-indications à l'IRM, notamment claustrophobie, grossesse ou allaitement, stimulateurs cardiaques, autres prothèses incompatibles avec l'IRM, ou impossibilité de réaliser une IRM
- Toute affection clinique chronique (par exemple, antécédent de cancer) autre que l'IRC et ses complications associées pouvant affecter la réalisation de l'essai ou fausser l'interprétation des données
- IRC non diabétique : forte suspicion d'une cause rénale différente du diabète sucré comme origine de l'IRC (par exemple, maladie glomérulaire, néphrite tubulo-interstitielle, maladie thrombotique microangiopathique, maladie rénale ischémique/vasculaire, etc.)
- Maladies auto-immunes systémiques actives
- Traitement concomitant par corticoïdes ou tout autre agent immunosuppresseur
- Insuffisance cardiaque chronique de classe III-IV de la New York Heart Association lors de la visite de sélection
- Intention de devenir enceinte dans les 2 prochaines années (patientes)
- Abus de drogues ou d'alcool
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients
Patients adultes atteints de néphropathie diabétique (ND) avec des stades 1 à 3 de maladie rénale chronique (MRC) présentant un risque modéré ou sévère de progression de la maladie rénale.
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IRM rénale multiparamétrique sans injection de produit de contraste et analyse biochimique pour étudier les voies liées aux MMP (niveaux sériques de MMP-10 et TIMP-1)
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
Délai: À jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Estimation de l'EGFR par les équations CKD-EPI et EKFC (ml/min)
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À jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Matrix métalloprotéases (MMPs) et leurs inhibiteurs tissulaires (TIMP)
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Les taux sériques de MMP-10 et de TIMP-1 seront évalués dans des échantillons de sang à l'aide de kits ELISA commerciaux, conformément aux instructions du fabricant (pg/ml)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Volumes totaux des reins, du cortex et de la médulla (en mL)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Oxygénation tissulaire rénale obtenue en mesurant le taux de relaxation R2* (en 1/ms)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: À jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Coefficient de diffusion apparent (en cm²/s)
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À jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Perfusion tissulaire rénale (en mL/100mL/min)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Débit sanguin rénal (en mL/min)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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IRM rénale multiparamétrique
Délai: Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Temps de relaxation T1 et T2 (en ms)
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Au jour 0, à 1 mois et à 18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Giuseppe Remuzzi, M.D., Istituto Di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PERSONALISE-DKD
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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