GLP1 RA デュラグルチドの重度頭蓋内アテローム性動脈硬化症への役割 (RADIANT)

1. 背景と根拠 頭蓋内大動脈粥状硬化性疾患（ICAD）はアジア人に広く普及しています。 ICADにおけるその後の脳虚血エピソードのリスクは、現在の最良の医学的治療にもかかわらず、1年以内に10〜30％の範囲であり、重度の狭窄を有する患者ではより高くなります。

   1.1 一般的な紹介 最近の血糖降下心血管アウトカム試験では、グルカゴン様ペプチド1受容体作動薬（GLP1 RA）が非致死性脳卒中を含む主要な心血管イベント（CVOT）を減少させることが示唆されました。 しかし、これらの薬剤が脳卒中を減少させるメカニズムは不明です。

   1.2 研究の根拠と正当性 GLP1 RAの重要な作用機序の1つは内皮機能の改善であり、重度のICAD患者における脳血管拡張予備能（CVR）の評価によって評価される可能性があります。 我々は、GLP1 RAが重度のICAD患者に有益であり、頭蓋内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）の重度かつ最近症状のある狭窄を有する患者における脳血管拡張予備能（CVR）の改善につながると信じています。

   このオープンラベル無作為化臨床試験では、最近症状があり、頭蓋内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）の重度の狭窄を有し、脳血管拡張予備能（CVR）が障害されている患者が含まれます。 CVRは、経頭蓋ドプラー（TCD）息止め指数およびアセタゾラミド負荷単光子放出コンピュータ断層撮影（SPECT）で測定されます。 適格基準を満たす患者は、最良の医学的療法（国際ガイドラインおよび施設の慣行に従って）に加えて、最良の医学的療法またはデュラグルチド皮下注射（0.75mg、適応があれば1.5mgまで増量）を週1回投与されるように無作為化されます。 CVRは1年終了時に再度測定されます。 脳のMRIは、新しい虚血性脳病変を評価するために繰り返されます。 すべての患者は、脳虚血イベントについて2年間追跡されます。

   我々は、GLP1 RA療法の追加が、最良の医学的療法と比較して、SPECT上のCVRで少なくとも4単位の減少をもたらすと仮説を立てます。

   1. 研究目的の根拠 血糖降下を超えたGLP1受容体作動薬（GLP1 RA） グルカゴン様ペプチド1（GLP1）は1987年に発見されました。 GLP1は、インクレチン効果として知られる、グルコース摂取に対するインスリン放出を増強します。 インスリン放出に加えて、GLP1はグルコース代謝を改善する他の効果を発揮します。 また、GLP1は胃排出を遅らせ、満腹感を増加させ、糖尿病および肥満治療の理想的な標的となります。 2型糖尿病（T2DM）の患者は、しばしばインクレチン効果が低下しています。 最初のGLP1受容体作動薬（GLP1 RA）であるエキセナチドは、2005年にT2DM治療のために承認されました。 それ以来、いくつかのGLP1 RAが開発されてきました。 ほとんどのGLP1 RAは皮下注射で投与され、セマグルチド、アルビグルチド、デュラグルチドは週1回の注射で投与され、T2DM患者にとって利便性と遵守性を提供する魅力的な選択肢です。

      GLP1 RAは、脳卒中リスク低減効果について主に試験されていませんでした！ 2008年、FDAは、ACCORD（糖尿病における心血管リスク制御のための行動）試験からの経験を踏まえて、新しい糖尿病薬の使用に関するすべての試験に心血管アウトカム試験（CVOT）の報告を義務付けました。この試験では、強化血糖コントロールによる心血管原因の死亡率が高いと報告されました。

      新しい糖尿病薬に義務付けられたCVOTは、GLP1 RAの心臓保護効果を明らかにし、T2DMの治療パラダイムを転換したことから、変革的と称賛されています。

      GLP1 RAは、心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中からなるMACE（主要心血管イベント）を減少させました。 興味深いことに、MACEの減少は非致死性脳卒中の減少によってもたらされ、特に週1回注射のGLP1 RA、セマグルチドおよびデュラグルチドにおいて顕著でした。 しかし、これらの試験では脳卒中はすべてのサブタイプの脳卒中の複合体として報告されました。

      GLP1 RA試験においてICADの存在に関する情報はありませんでした。 糖尿病のより良いコントロールが小血管疾患（ラクナ梗塞）患者の脳虚血を減少させる可能性がある一方で、ICAD患者も同様の利益を得るかどうかは不明です。 GLP1 RAの重要な効果の1つは内皮機能の改善によるものであるため、重度のICAD（CVR障害を伴うため、推定される内皮機能不全）を有する患者は、脳虚血エピソードの予防において優先的な利益を得る可能性があると強く信じています。

      GLP1 RAとICADにおける脳卒中予防の可能性 糖尿病患者は、脳卒中および脳卒中後の死亡率と罹患率（機能予後不良および再発リスク高）が不釣り合いに高いリスクを有します。 いくつかの試験およびメタアナリシスにおけるGLP1 RAの非致死性脳卒中減少の知見は、GLP1 RAがICAD患者の脳卒中リスクを減少させる可能性があるという仮説を検証する強い動機を提供します。 証明されれば、GLP1 RA治療は臨床的ギャップを埋め、高リスク患者の管理に関する治療ガイドラインを変更するでしょう。

   2. 研究対象集団の根拠 我々の対象集団は、最近症状があり、頭蓋内ICAまたはMCAの重度の狭窄を有し、アセタゾラミド負荷SPECTで血管拡張予備能が障害されている患者です。 すべての患者は、同様の時点で同様の評価を受けます。
   3. 研究デザインの根拠 GLP1 RAの重要な作用機序の1つは内皮機能の改善であり、重度のICAD患者における脳血管拡張予備能（CVR）の評価によって評価される可能性があります。 我々は、GLP1 RAが重度のICAD患者に有益であり、頭蓋内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）の重度かつ最近症状のある狭窄を有する患者における脳血管拡張予備能（CVR）の改善につながると信じています。

   このオープンラベル無作為化臨床試験では、最近症状があり、ICAまたはMCAの重度の狭窄を有し、CVRが障害されている患者が含まれます。 CVRは、TCD息止め指数およびアセタゾラミド負荷SPECTで測定されます。 適格基準を満たす患者は、最良の医学的療法（国際ガイドラインおよび施設の慣行に従って）に加えて、最良の医学的療法またはデュラグルチド皮下注射（0.75mg、1.5mgまで増量）を週1回投与されるように無作為化されます。 CVRは1年終了時に再度測定されます。 脳のMRIは、新しい虚血性脳病変を評価するために繰り返されます。 すべての患者は、脳虚血イベントについて2年間追跡されます。

   我々は、GLP1 RA療法の追加が、最良の医学的療法と比較して、SPECT上のCVRで少なくとも4単位の減少をもたらすと仮説を立てます。

2. 仮説と目的

2.1 主要目的- GLP1 RA（デュラグルチド）療法が、最近症状があり、ICAまたはMCAの重度の狭窄を有する患者において、脳血管拡張予備能（CVR）を少なくとも4ポイント改善するかどうかを評価すること。

2.2 副次的目的 i） GLP1作動薬（デュラグルチド）療法が、最近症状があり、頭蓋内内頚動脈（ICA）または中大脳動脈（MCA）の重度の狭窄を有する患者における1年以内の脳虚血イベントの再発に及ぼす影響を評価すること（治療中の治療効果を評価するため）。

ii） GLP1作動薬（デュラグルチド）療法が、2年以内の心筋梗塞（MI）、全死亡、および主要心血管イベント（MACE、心血管死、非致死性MI、および/または非致死性虚血性脳卒中を含む）を減少させるかどうかを評価すること（持続的利益を評価するため）。

2.4 潜在的なリスクと利益：

1. エンドポイント - 有効性

   主要エンドポイント：

   治療終了時のアセタゾラミドSPECT上のCVRのベースラインからの変化。

   副次エンドポイント：

   A. 1年の追跡期間内の影響を受けた頭蓋内動脈領域におけるTIAまたは脳卒中の発生。

   B. 2年の追跡期間内のTIAまたは脳卒中または心筋梗塞（MI）、全死亡、および主要心血管イベント（MACE、心血管死、非致死性MI、および/または非致死性虚血性脳卒中を含む）。

2. エンドポイント - 安全性 デュラグルチドを投与されるように無作為化された患者については、いかなる有害反応（注射部位の痛み、吐き気、嘔吐、腹痛、消化不良、下痢、食欲不振、低血糖エピソードまたは皮膚発疹など）があれば記録します。