GLP1 RA 듀라글루타이드의 심한 두개내 동맥경화증에 대한 역할 (RADIANT)

1. 배경 및 근거 두개 내 대동맥 죽상경화증(ICAD)은 아시아인들 사이에서 널리 퍼져 있습니다. 현재 최선의 의학적 치료에도 불구하고 ICAD에서 후속 뇌 허혈성 사건의 위험은 1년 이내에 10-30% 범위이며, 중증 협착증 환자에서 더 높습니다.

   1.1 일반 서론 최근의 혈당 강하 심혈관 결과 시험들은 글루카곤 유사 펩타이드 1 수용체 작용제(GLP1 RA)가 비치명적 뇌졸중을 포함한 주요 심혈관 사건(CVOTs)을 감소시킨다는 것을 시사했습니다. 그러나 이러한 약제들이 뇌졸중을 감소시키는 기전은 여전히 불분명합니다.

   1.2 연구의 근거와 정당성 GLP1 RA의 중요한 작용 기전 중 하나는 내피 기능의 개선이며, 이는 중증 ICAD 환자에서 뇌혈관 확장 능력(CVR) 평가를 통해 평가될 수 있습니다. 우리는 GLP1 RA가 중증 ICAD 환자에게 유익하며, 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 중증 및 최근 증상성 협착 환자의 뇌혈관 확장 능력(CVR) 개선으로 이어질 것이라고 믿습니다.

   이 개방형 무작위 임상 시험에서는, 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 최근 증상성 및 중증 협착으로 뇌혈관 확장 능력(CVR)이 손상된 환자가 포함될 것입니다. CVR은 경두개 도플러(TCD) 숨 참기 지수와 아세타졸아미드 자극 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)으로 측정될 것입니다. 적격 기준을 충족하는 환자는 최선의 의학적 치료(국제 지침 및 기관 관행에 따름)에 추가하여, 최선의 의학적 치료 또는 듀라글루타이드 피하 주사(0.75mg 및 필요 시 1.5mg으로 증량)를 일주일에 한 번 무작위로 받게 될 것입니다. CVR은 1년 완료 시 다시 측정될 것입니다. 뇌 MRI는 새로운 허혈성 뇌 병변을 평가하기 위해 반복될 것입니다. 모든 환자는 뇌 허혈성 사건에 대해 2년 동안 추적 관찰될 것입니다.

   우리는 GLP1 RA 치료 추가가 최선의 의학적 치료와 비교하여 SPECT에서 CVR을 최소 4단위 감소시킬 것이라고 가정합니다.

   1. 연구 목적의 근거 혈당 강하 이상의 GLP1 수용체 작용제(GLP1 RA) 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP1)은 1987년에 발견되었습니다. GLP1은 인크레틴 효과로 알려진 포도당 섭취에 대한 인슐린 분비를 촉진합니다. 인슐린 분비 외에도, GLP1은 포도당 대사를 개선하는 다른 효과를 발휘합니다. 또한, GLP1은 위 배출을 지연시키고 포만감을 증가시켜 당뇨병과 비만 치료를 위한 이상적인 표적이 됩니다. 제2형 당뇨병(T2DM) 환자는 종종 인크레틴 효과가 감소되어 있습니다. 첫 번째 GLP1 수용체 작용제(GLP1 RA)인 엑세나타이드는 2005년 T2DM 치료를 위해 승인되었습니다. 그 이후로 여러 GLP1 RA가 개발되었습니다. 대부분의 GLP1 RA는 피하 주사로 투여됩니다-세마글루타이드, 알비글루타이드, 듀라글루타이드는 일주일에 한 번 주사로 투여되며, 이는 T2DM 환자에게 편의성과 순응도를 제공하는 매력적인 옵션입니다.

      GLP1 RA는 뇌졸중 위험 감소 효과를 위해 주로 테스트되지 않았습니다! 2008년, FDA는 ACCORD(당뇨병에서 심혈관 위험 관리 행동) 시험의 경험 이후, 모든 새로운 당뇨병 약물 사용 관련 시험이 심혈관 결과 시험(CVOTs)을 보고하도록 의무화했습니다. ACCORD 시험은 집중적인 혈당 조절로 인한 심혈관 원인 사망률이 더 높다고 보고했습니다.

      새로운 당뇨병 약물에 대한 의무화된 CVOTs는 CVOTs가 GLP1 RA의 심혈관 보호 효과를 밝혀내어 T2DM 치료 패러다임을 변화시킨 것으로 인해 변혁적이라고 칭송받습니다.

      GLP1 RA는 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 비치명적 뇌졸중으로 구성된 MACE(주요 심혈관 사건)를 감소시켰습니다. 흥미롭게도, MACE 감소는 비치명적 뇌졸중 감소에 의해 주도되었으며, 특히 일주일에 한 번 주사하는 GLP1 RA인 세마글루타이드와 듀라글루타이드에서 그렇습니다. 그러나 이러한 시험들은 뇌졸중을 모든 하위 유형의 뇌졸중의 복합체로 보고했습니다.

      GLP1 RA 시험에서 ICAD 존재에 대한 정보는 없었습니다. 당뇨병의 더 나은 통제가 소혈관 질환(열공성 뇌졸중) 환자에서 뇌 허혈을 감소시킬 수 있는 반면, ICAD 환자도 유사한 이점을 얻는지 여부는 알려져 있지 않습니다. GLP1 RA의 중요한 효과 중 하나가 내피 기능 개선을 통한 것이기 때문에, 우리는 중증 ICAD(CVR 손상-따라서 추정된 내피 기능 장애) 환자가 뇌 허혈성 사건 예방에서 우선적인 이점을 얻을 수 있을 것이라고 강력히 믿습니다.

      ICAD에서 뇌졸중 예방을 위한 GLP1 RA와 그 잠재력 당뇨병 환자는 뇌졸중 및 뇌졸중 후 사망률과 이환율(불량한 기능적 결과 및 높은 재발 위험)의 비례적으로 더 높은 위험을 가지고 있습니다. 여러 시험과 메타분석에서 GLP1 RA가 비치명적 뇌졸중을 감소시킨다는 발견은 GLP1 RA가 ICAD 환자 사이에서 뇌졸중 위험을 감소시킬 수 있다는 가설을 검토할 강력한 동기를 제공합니다. 입증된다면, GLP1 RA 치료는 임상적 격차를 메우고 고위험 환자 관리에 대한 치료 지침을 변화시킬 것입니다.

   2. 연구 대상 집단의 근거 우리의 목표 집단은 두개 내 ICA 또는 MCA의 최근 증상성 및 중증 협착으로, 아세타졸아미드 자극 SPECT에서 혈관 확장 능력이 손상된 환자입니다. 모든 환자는 유사한 시점에서 유사한 평가를 받을 것입니다.
   3. 연구 설계의 근거 GLP1 RA의 중요한 작용 기전 중 하나는 내피 기능의 개선이며, 이는 중증 ICAD 환자에서 뇌혈관 확장 능력(CVR) 평가를 통해 평가될 수 있습니다. 우리는 GLP1 RA가 중증 ICAD 환자에게 유익하며, 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 중증 및 최근 증상성 협착 환자의 뇌혈관 확장 능력(CVR) 개선으로 이어질 것이라고 믿습니다.

   이 개방형 무작위 임상 시험에서는, 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 최근 증상성 및 중증 협착으로 CVR이 손상된 환자가 포함될 것입니다. CVR은 TCD 숨 참기 지수와 아세타졸아미드 자극 SPECT로 측정될 것입니다. 적격 기준을 충족하는 환자는 최선의 의학적 치료(국제 지침 및 기관 관행에 따름)에 추가하여, 최선의 의학적 치료 또는 듀라글루타이드 피하 주사(0.75mg 및 1.5mg으로 증량)를 일주일에 한 번 무작위로 받게 될 것입니다. CVR은 1년 완료 시 다시 측정될 것입니다. 뇌 MRI는 새로운 허혈성 뇌 병변을 평가하기 위해 반복될 것입니다. 모든 환자는 뇌 허혈성 사건에 대해 2년 동안 추적 관찰될 것입니다.

   우리는 GLP1 RA 치료 추가가 최선의 의학적 치료와 비교하여 SPECT에서 CVR을 최소 4단위 감소시킬 것이라고 가정합니다.

2. 가설 및 목표

2.1 주요 목표- GLP1 RA(듀라글루타이드) 치료가 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 최근 증상성 및 중증 협착 환자에서 뇌혈관 확장 능력(CVR)을 최소 4점 개선시킬지 여부를 평가합니다.

2.2 부차적 목표 i) GLP1 작용제(듀라글루타이드) 치료가 두개 내 경동맥(ICA) 또는 중대뇌동맥(MCA)의 최근 증상성 및 중증 협착 환자에서 1년 이내 뇌 허혈성 사건 재발에 미치는 영향을 평가합니다(치료 중 치료 효과 평가).

ii) GLP1 작용제(듀라글루타이드) 치료가 2년 이내 심근 경색(MI), 전원인 사망률, 주요 심혈관 사건(MACE, 심혈관 사망, 비치명적 MI, 및/또는 비치명적 허혈성 뇌졸중 포함)을 감소시킬지 여부를 평가합니다(지속적 이점 평가).

2.4 잠재적 위험과 이점:

1. 종점 - 효능

   주요 종점:

   치료 종료 시 아세타졸아미드 SPECT에서 CVR의 기저선 대비 변화.

   부차적 종점:

   A. 추적 관찰 1년 이내 영향받은 두개 내 동맥 영역에서 TIA 또는 뇌졸중 발생.

   B. 추적 관찰 2년 이내 TIA 또는 뇌졸중 또는 심근 경색(MI), 전원인 사망률, 주요 심혈관 사건(MACE, 심혈관 사망, 비치명적 MI, 및/또는 비치명적 허혈성 뇌졸중 포함).

2. 종점 - 안전성 듀라글루타이드를 받도록 무작위 배정된 환자의 경우, 모든 부작용(주사 부위 통증, 메스꺼움, 구토, 복통, 소화 불량, 설사, 식욕 부진, 저혈당증 발작 또는 피부 발진 등)을 기록할 것입니다.