Роль GLP1 RA Дулаглутида при тяжелом внутричерепном атеросклерозе (RADIANT)

1. ОБОСНОВАНИЕ И РАЦИОНАЛЬНОСТЬ Атеросклеротическое поражение крупных интракраниальных артерий (АПКИА) широко распространено среди азиатов. Риск последующих церебральных ишемических эпизодов при АПКИА составляет от 10 до 30% в течение 1 года, несмотря на современное оптимальное медикаментозное лечение, и выше у пациентов с тяжелым стенозом.

   1.1 Общее введение Недавние исследования сердечно-сосудистых исходов по снижению уровня глюкозы показали, что агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АРГПП-1) снижают частоту основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС), включая нефатальный инсульт. Однако механизм(ы), с помощью которого эти препараты снижают риск инсульта, остаются неясными.

   1.2 Обоснование и оправданность исследования Одним из важных механизмов действия АРГПП-1 является улучшение эндотелиальной функции, которое можно оценить путем оценки церебрального вазодилатационного резерва (ЦВР) у пациентов с тяжелым АПКИА. Мы полагаем, что АРГПП-1 будут полезны для пациентов с тяжелым АПКИА и приведут к улучшению церебрального вазодилатационного резерва (ЦВР) у пациентов с тяжелым и недавно симптоматическим стенозом интракраниальной внутренней сонной артерии (ВСА) или средней мозговой артерии (СМА).

   В этом открытом рандомизированном клиническом исследовании будут включены пациенты с недавно симптоматическим и тяжелым стенозом интракраниальной внутренней сонной артерии (ВСА) или средней мозговой артерии (СМА) с нарушенным церебральным вазодилатационным резервом (ЦВР). ЦВР будет измеряться с помощью индекса задержки дыхания при транскраниальной допплерографии (ТКДГ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) с ацетазоламидовой нагрузкой. Пациенты, соответствующие критериям включения, будут рандомизированы для получения либо оптимальной медикаментозной терапии (в соответствии с международными руководствами и институциональной практикой), либо подкожных инъекций Дулаглутида (0,75 мг с титрацией до 1,5 мг при необходимости) один раз в неделю в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии. ЦВР будет измерен повторно по завершении 1 года. МРТ головного мозга будет повторена для оценки любых новых ишемических поражений мозга. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение двух лет на предмет церебральных ишемических событий.

   Мы предполагаем, что добавление терапии АРГПП-1 приведет к снижению ЦВР на ОФЭКТ по крайней мере на 4 единицы по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией.

   1. Обоснование цели исследования Агонисты рецепторов ГПП-1 (АРГПП-1) помимо снижения уровня глюкозы Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) был открыт в 1987 году. ГПП-1 усиливает высвобождение инсулина в ответ на прием глюкозы, что известно как инкретиновый эффект. Помимо высвобождения инсулина, ГПП-1 оказывает другие эффекты, улучшающие метаболизм глюкозы. Кроме того, ГПП-1 замедляет опорожнение желудка и увеличивает чувство сытости, что делает его идеальной мишенью для лечения диабета и ожирения. У людей с сахарным диабетом 2 типа (СД2) часто снижен инкретиновый эффект. Первый агонист рецепторов ГПП-1 (АРГПП-1) эксенатид был одобрен в 2005 году для лечения СД2. С тех пор было разработано несколько АРГПП-1. Большинство АРГПП-1 вводятся подкожно — семаглутид, альбиглутид и дулаглутид вводятся еженедельно, что является привлекательным вариантом для пациентов с СД2, обеспечивая удобство и соблюдение режима лечения.

      АРГПП-1 изначально не тестировались на предмет их влияния на снижение риска инсульта! В 2008 году FDA потребовало, чтобы все исследования, связанные с применением новых препаратов для лечения диабета, включали отчеты об исследованиях сердечно-сосудистых исходов (ССС), после опыта исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором сообщалось о более высокой смертности от сердечно-сосудистых причин при интенсивном гликемическом контроле.

      Обязательные исследования ССС для новых препаратов от диабета считаются революционными, поскольку они выявили кардиопротективные эффекты АРГПП-1, которые изменили парадигму лечения СД2.

      АРГПП-1 снижали частоту MACE (основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий), которые включают сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Интересно, что снижение MACE было обусловлено снижением нефатального инсульта, особенно для АРГПП-1 с еженедельным введением, Семаглутида и Дулаглутида. Однако в этих исследованиях инсульт регистрировался как совокупность всех подтипов инсультов.

      В исследованиях АРГПП-1 не было информации о наличии АПКИА. Хотя лучший контроль СД может привести к снижению церебральной ишемии у пациентов с болезнью мелких сосудов (лакунарные инсульты), остается неизвестным, получают ли пациенты с АПКИА аналогичную пользу. Поскольку одним из важных эффектов АРГПП-1 является улучшение эндотелиальной функции, мы твердо уверены, что пациенты с тяжелым АПКИА (с нарушенным ЦВР, что предполагает эндотелиальную дисфункцию) могут получить преимущественную пользу в предотвращении церебральных ишемических эпизодов.

      АРГПП-1 и их потенциал в профилактике инсульта при АПКИА У пациентов с диабетом непропорционально выше риск инсульта, а также смертности и заболеваемости после инсульта (плохие функциональные исходы и высокий риск рецидивов). Результаты исследований АРГПП-1 по снижению нефатального инсульта в нескольких исследованиях и метаанализах дают веское основание для проверки гипотезы о том, что АРГПП-1 могут снижать риск инсульта у пациентов с АПКИА. В случае подтверждения, лечение АРГПП-1 позволит устранить клинический пробел и изменить руководства по лечению пациентов высокого риска.

   2. Обоснование исследуемой популяции Наша целевая популяция — пациенты с недавно симптоматическим и тяжелым стенозом интракраниальной ВСА или СМА, с нарушенным вазодилатационным резервом при ОФЭКТ с ацетазоламидовой нагрузкой. Все пациенты пройдут аналогичные обследования в аналогичные моменты времени.
   3. Обоснование дизайна исследования Одним из важных механизмов действия АРГПП-1 является улучшение эндотелиальной функции, которое можно оценить путем оценки церебрального вазодилатационного резерва (ЦВР) у пациентов с тяжелым АПКИА. Мы полагаем, что АРГПП-1 будут полезны для пациентов с тяжелым АПКИА и приведут к улучшению церебрального вазодилатационного резерва (ЦВР) у пациентов с тяжелым и недавно симптоматическим стенозом интракраниальной внутренней сонной артерии (ВСА) или средней мозговой артерии (СМА).

   В этом открытом рандомизированном клиническом исследовании будут включены пациенты с недавно симптоматическим и тяжелым стенозом ВСА или СМА с нарушенным ЦВР. ЦВР будет измеряться с помощью индекса задержки дыхания при ТКДГ и ОФЭКТ с ацетазоламидовой нагрузкой. Пациенты, соответствующие критериям включения, будут рандомизированы для получения либо оптимальной медикаментозной терапии (в соответствии с международными руководствами и институциональной практикой), либо подкожных инъекций Дулаглутида (0,75 мг с титрацией до 1,5 мг) один раз в неделю в дополнение к оптимальной медикаментозной терапии. ЦВР будет измерен повторно по завершении 1 года. МРТ головного мозга будет повторена для оценки любых новых ишемических поражений мозга. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение двух лет на предмет церебральных ишемических событий.

   Мы предполагаем, что добавление терапии АРГПП-1 приведет к снижению ЦВР на ОФЭКТ по крайней мере на 4 единицы по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией.

2. ГИПОТЕЗА И ЦЕЛИ

2.1 Первичные цели — Оценить, приведет ли терапия АРГПП-1 (Дулаглутидом) к улучшению церебрального вазодилатационного резерва (ЦВР) по крайней мере на 4 балла у пациентов с недавно симптоматическим и тяжелым стенозом ВСА или СМА.

2.2 Вторичные цели i) Оценить влияние терапии агонистом ГПП-1 (Дулаглутидом) на рецидив церебрального ишемического события у пациентов с недавно симптоматическим и тяжелым стенозом интракраниальной внутренней сонной артерии (ВСА) или средней мозговой артерии (СМА) в течение 1 года (для оценки эффекта лечения во время терапии).

ii) Оценить, приведет ли терапия агонистом ГПП-1 (Дулаглутидом) к снижению частоты инфаркта миокарда (ИМ), общей смертности и основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ и/или нефатальный ишемический инсульт) в течение 2 лет (для оценки устойчивых преимуществ).

2.4 Потенциальные риски и преимущества:

1. Конечные точки — Эффективность

   Первичная конечная точка:

   Изменение ЦВР на ОФЭКТ с ацетазоламидом в конце лечения по сравнению с исходным уровнем.

   Вторичные конечные точки:

   A. Возникновение ТИА или инсульта в бассейне пораженной интракраниальной артерии в течение 1 года наблюдения.

   B. ТИА или инсульт, или инфаркт миокарда (ИМ), общая смертность и основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ и/или нефатальный ишемический инсульт) в течение 2 лет наблюдения.

2. Конечные точки — Безопасность Для пациентов, рандомизированных для получения Дулаглутида, мы будем регистрировать любые побочные реакции (боль в месте инъекции, тошнота, рвота, боль в животе, расстройство желудка, диарея, потеря аппетита, эпизоды гипогликемии или кожные высыпания и т.д.).