Rol van GLP1 RA Dulaglutide bij Ernstige Intracraniële Atherosclerose (RADIANT)

1. ACHTERGROND EN RATIONALE Intracraniële grote slagader atherosclerotische ziekte (ICAD) komt veel voor onder Aziaten. Het risico op latere cerebrale ischemische episodes bij ICAD varieert van 10-30% binnen 1 jaar ondanks de huidige beste medische behandeling, en is hoger bij patiënten met ernstige stenose.

   1.1 Algemene Inleiding Recente glucoseverlagende cardiovasculaire uitkomststudies suggereerden dat glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP1 RA) belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (CVOT's), inclusief niet-fatale beroerte, verminderde. Het mechanisme waarmee deze middelen beroerte verminderen, blijft echter onduidelijk.

   1.2 Redenering en rechtvaardiging voor de Studie Een belangrijk werkingsmechanisme van GLP1 RA is de verbetering van de endotheelfunctie, wat kan worden geëvalueerd door de beoordeling van de cerebrale vasodilatiereserve (CVR) bij patiënten met ernstige ICAD. Wij geloven dat GLP1 RA gunstig zou zijn voor patiënten met ernstige ICAD en zou leiden tot een verbetering van de cerebrale vasodilatiereserve (CVR) bij patiënten met ernstige en recent symptomatische stenose van de intracraniële halsslagader (ICA) of middelste cerebrale arterie (MCA).

   In deze open-label gerandomiseerde klinische studie worden patiënten opgenomen met recent symptomatische en ernstige stenose van de intracraniële halsslagader (ICA) of middelste cerebrale arterie (MCA) met verminderde cerebrale vasodilatiereserve (CVR). CVR wordt gemeten met transcraniële Doppler (TCD) adem-inhoudingsindex en acetazolamide-uitgedaagde single photon emission computed tomography (SPECT). Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria worden gerandomiseerd om de beste medische therapie (volgens internationale richtlijnen en institutionele praktijken) of Dulaglutide subcutane injectie (0,75 mg en titrerend naar 1,5 mg, indien geïndiceerd) eenmaal per week te ontvangen, naast de beste medische therapie. CVR wordt opnieuw gemeten na voltooiing van 1 jaar. MRI van de hersenen wordt herhaald om nieuwe ischemische hersenlaesies te evalueren. Alle patiënten worden twee jaar gevolgd voor cerebrale ischemische gebeurtenissen.

   Wij veronderstellen dat toevoeging van GLP1 RA-therapie zou leiden tot een vermindering van ten minste 4 eenheden in CVR op SPECT vergeleken met de beste medische therapie.

   1. Redenering voor de Studiedoelstelling GLP1 receptor agonisten (GLP1 RA) voorbij glucoseverlaging Glucagon-like peptide 1 (GLP1) werd ontdekt in 1987. GLP1 versterkt de afgifte van insuline als reactie op inname van glucose, bekend als het incretine-effect. Naast de insulineafgifte heeft GLP1 andere effecten die de glucosemetabolisme verbeteren. Ook vertraagt GLP1 de maaglediging en verhoogt het verzadiging, waardoor het een ideaal doelwit is voor diabetes- en obesitasbehandeling. Mensen met diabetes mellitus type 2 (T2DM) hebben vaak een verminderd incretine-effect. De eerste GLP1 receptor agonist (GLP1 RA) exenatide werd in 2005 goedgekeurd voor de behandeling van T2DM. Sindsdien zijn verschillende GLP1 RA's ontwikkeld. De meeste GLP1 RA's worden toegediend via subcutane injectie - semaglutide, albiglutide en dulaglutide toegediend via eenmaal per week injecties, een aantrekkelijke optie voor patiënten met T2DM, wat gemak en therapietrouw biedt.

      GLP1 RA's werden niet primair getest op hun effect op het verminderen van beroerterisico! In 2008 verplichtte de FDA dat alle proeven gerelateerd aan het gebruik van nieuwere diabetesmedicijnen cardiovasculaire uitkomststudies (CVOT's) moesten rapporteren, na de ervaring van de ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) studie, die een hogere sterfte door cardiovasculaire oorzaken rapporteerde bij intensieve glykemische controle.

      De verplichte CVOT's voor de nieuwe diabetesmedicijnen worden geprezen als transformerend omdat de CVOT's cardioprotectieve effecten van GLP1 RA's onthulden die het behandelparadigma van T2DM verschoven.

      GLP1 RA's verminderden MACE (major adverse cardiovascular events) die bestaan uit cardiovasculaire sterfte, niet-fatale myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Interessant genoeg werd de vermindering in MACE gedreven door de vermindering in de niet-fatale beroerte, in het bijzonder voor de eenmaal per week geïnjecteerde GLP1 RA's, Semaglutide en Dulaglutide. Deze studies rapporteerden echter beroerte als een samengestelde van alle subtypes van beroertes.

      Er was geen informatie over de aanwezigheid van ICAD in GLP1 RA-studies. Hoewel een betere controle van DM kan leiden tot verminderde cerebrale ischemie bij patiënten met kleine vaatziekte (lacunaire beroertes), blijft onbekend of patiënten met ICAD ook een vergelijkbaar voordeel hebben. Aangezien een van de belangrijke effecten van GLP1 RA is door verbetering van de endotheelfunctie, geloven wij sterk dat patiënten met ernstige ICAD (met verminderde CVR - dus vermoedelijke endotheeldysfunctie) een voorkeursvoordeel kunnen hebben bij het voorkomen van cerebrale ischemische episodes.

      GLP1 RA en zijn potentieel in beroertepreventie bij ICAD Diabetische patiënten hebben een onevenredig hoger risico op beroerte en post-beroerte sterfte en morbiditeiten (slechte functionele uitkomsten en hoog risico op recidieven). De bevindingen van GLP1 RA's in het verminderen van niet-fatale beroerte in verschillende studies en meta-analyses bieden de sterke motivatie om de hypothese te onderzoeken dat GLP1 RA het risico op beroerte bij patiënten met ICAD kan verminderen. Indien bewezen, zal GLP1 RA-behandeling de klinische kloof overbruggen en de behandelrichtlijnen voor het beheren van hoogrisicopatiënten veranderen.

   2. Redenering voor Studiegroep Onze doelgroep zijn patiënten met recent symptomatische en ernstige stenose van intracraniële ICA of MCA, met verminderde vasodilatiereserve op acetazolamide-uitdaging SPECT. Alle patiënten ondergaan vergelijkbare evaluaties op vergelijkbare tijdstippen.
   3. Redenering voor Studieopzet Een belangrijk werkingsmechanisme van GLP1 RA is de verbetering van de endotheelfunctie, wat kan worden geëvalueerd door de beoordeling van de cerebrale vasodilatiereserve (CVR) bij patiënten met ernstige ICAD. Wij geloven dat GLP1 RA gunstig zou zijn voor patiënten met ernstige ICAD en zou leiden tot een verbetering van de cerebrale vasodilatiereserve (CVR) bij patiënten met ernstige en recent symptomatische stenose van de intracraniële halsslagader (ICA) of middelste cerebrale arterie (MCA).

   In deze open-label gerandomiseerde klinische studie worden patiënten opgenomen met recent symptomatische en ernstige stenose van ICA of MCA met verminderde CVR. CVR wordt gemeten met TCD adem-inhoudingsindex en acetazolamide-uitgedaagde SPECT. Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria worden gerandomiseerd om de beste medische therapie (volgens internationale richtlijnen en institutionele praktijken) of Dulaglutide subcutane injectie (0,75 mg en titrerend naar 1,5 mg) eenmaal per week te ontvangen, naast de beste medische therapie. CVR wordt opnieuw gemeten na voltooiing van 1 jaar. MRI van de hersenen wordt herhaald om nieuwe ischemische hersenlaesies te evalueren. Alle patiënten worden twee jaar gevolgd voor cerebrale ischemische gebeurtenissen.

   Wij veronderstellen dat toevoeging van GLP1 RA-therapie zou leiden tot een vermindering van ten minste 4 eenheden in CVR op SPECT vergeleken met de beste medische therapie.

2. HYPOTHESE EN DOELSTELLINGEN

2.1 Primaire Doelstellingen- Om te evalueren of GLP1 RA (Dulaglutide) therapie zou leiden tot een verbetering in cerebrale vasodilatiereserve (CVR) met ten minste 4 punten bij patiënten met recent symptomatische en ernstige stenose van ICA of MCA.

2.2 Secundaire Doelstellingen i) Om de impact van GLP1 agonist (Dulaglutide) therapie op recidief van cerebrale ischemische gebeurtenis te evalueren bij patiënten met recent symptomatische en ernstige stenose van intracraniële interne halsslagader (ICA) of middelste cerebrale arterie (MCA) binnen 1 jaar (om behandelings effect tijdens therapie te evalueren).

ii) Om te evalueren of GLP1 agonist (Dulaglutide) therapie myocardinfarct (MI), mortaliteit door alle oorzaken, en belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE, inclusief cardiovasculaire sterfte, niet-fatale MI, en/of niet-fatale ischemische beroerte) binnen 2 jaar zou verminderen (om aanhoudende voordelen te evalueren).

2.4 Potentiële Risico's en voordelen:

1. Eindpunten - Effectiviteit

   Primair eindpunt:

   Verandering in CVR op acetazolamide SPECT aan het einde van de behandeling ten opzichte van baseline.

   Secundaire eindpunten:

   A. Optreden van TIA of beroerte in het gebied van de aangedane intracraniële slagader binnen 1 jaar follow-up.

   B. TIA of beroerte of myocardinfarct (MI), mortaliteit door alle oorzaken, en belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE, inclusief cardiovasculaire sterfte, niet-fatale MI, en/of niet-fatale ischemische beroerte) binnen 2 jaar follow-up.

2. Eindpunten - Veiligheid Voor patiënten gerandomiseerd om Dulaglutide te ontvangen, zullen wij registreren of er bijwerkingen zijn (pijn op injectieplaats, misselijkheid, braken, buikpijn, indigestie, diarree, verlies van eetlust, episodes van hypoglykemie of huiduitslag etc.).