A GLP1 RA Dulaglutid szerepe a súlyos koponyaér-asztróziás kórképekben (RADIANT)

1. HÁTTÉR ÉS INDOKLÁS Az intracraniális nagyér-ateroszklerotikus betegség (ICAD) széles körben elterjedt az ázsiaiak között. Az ICAD-ban a következő agyi iszkémiás epizódok kockázata 10-30% között van 1 éven belül a jelenlegi legjobb orvosi kezelés ellenére, magasabb a súlyos szűkületű betegeknél.

   1.1 Általános bevezetés A legújabb vércukorcsökkentő szív- és érrendszeri eredményeket vizsgáló vizsgálatok azt sugallják, hogy a glukagon-szerű peptid-1 receptor agonisták (GLP1 RA) csökkentették a fő szív- és érrendszeri eseményeket (CVOT), beleértve a nem halálos agyi infarktust is. Azonban az, hogy ezek a szerek hogyan csökkentik az agyi infarktust, továbbra sem világos.

   1.2 A vizsgálat indoklása és igazolása A GLP1 RA egyik fontos hatásmechanizmusa az endotélfunkció javítása, amelyet a súlyos ICAD-ban szenvedő betegek agyi vazodilatációs tartalékának (CVR) értékelésével lehet felmérni. Úgy gondoljuk, hogy a GLP1 RA előnyös lenne a súlyos ICAD-ban szenvedő betegek számára, és javulást eredményezne az agyi vazodilatációs tartalékban (CVR) az intracraniális karotisz-ér (ICA) vagy középagyi-ér (MCA) súlyos és közelmúltban tünetes szűkületével rendelkező betegeknél.

   Ebben a nyílt címkéjű, randomizált klinikai vizsgálatban az intracraniális karotisz-ér (ICA) vagy középagyi-ér (MCA) közelmúltban tünetes és súlyos szűkületével, valamint sérült agyi vazodilatációs tartalékkal (CVR) rendelkező betegek lesznek bevonva. A CVR-t transzkraniális Doppler (TCD) lélegzetvisszatartási indexszel és acetazolamid-kihívással végzett egyfoton-emissziós komputertomográfiával (SPECT) mérik. A megfelelőségi kritériumoknak megfelelő betegeket randomizálják a legjobb orvosi terápia (a nemzetközi irányelvek és intézményi gyakorlatok szerint) vagy a Dulaglutid subcután injekció (0,75 mg és titrálva 1,5 mg-ra, ha indokolt) heti egyszeri beadására, a legjobb orvosi terápia mellett. A CVR-t ismét megmérik 1 év elteltével. Az agy MRI-ját megismételik az új iszkémiás agyi elváltozások értékelése érdekében. Minden beteget két évig követnek nyomon az agyi iszkémiás események miatt.

   Feltételezzük, hogy a GLP1 RA terápia hozzáadása legalább 4 egységnyi csökkenést eredményezne a CVR-ben SPECT-en a legjobb orvosi terápiához képest.

   1. A vizsgálat céljának indoklása A GLP1 receptor agonisták (GLP1 RA) a vércukorszint-csökkentésen túl A glukagon-szerű peptid-1 (GLP1) felfedezése 1987-ben történt. A GLP1 fokozza az inzulin felszabadulását a glükóz bevitelére adott válaszként, amit inkretin-hatásként ismerünk. Az inzulinfelszabadulás mellett a GLP1 más hatásokat is kifejt, amelyek javítják a glükóz anyagcserét. Továbbá a GLP1 késlelteti a gyomorürülését és növeli a teltségérzetet, ideális célponttá téve a cukorbetegség és az elhízás kezelésére. A 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM) szenvedők gyakran csökkent inkretin-hatással rendelkeznek. Az első GLP1 receptor agonistát (GLP1 RA), az exenatidet, 2005-ben hagyták jóvá a T2DM kezelésére. Azóta számos GLP1 RA-t fejlesztettek ki. A legtöbb GLP1 RA-t subcután injekcióként adják – a szemaglutidot, albiglutidot és dulaglutidot heti egyszeri injekcióként adják, ami vonzó lehetőség a T2DM-ben szenvedő betegek számára, kényelmet és megfelelést biztosítva.

      A GLP1 RA-kat nem elsősorban az agyi infarktus kockázatának csökkentésére tesztelték! 2008-ban az FDA előírta, hogy a diabetes új gyógyszereivel kapcsolatos összes vizsgálatnak jelentenie kell a szív- és érrendszeri eredményeket vizsgáló vizsgálatokat (CVOT), az ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) vizsgálat tapasztalatai után, amely magasabb halálozást jelentett szív- és érrendszeri okok miatt intenzív vércukorszint-szabályozás mellett.

      A diabetes új gyógyszerei számára előírt CVOT-okat forradalminak ünneplik, mivel a CVOT-ok felfedték a GLP1 RA-k szívvédő hatásait, amelyek megváltoztatták a T2DM kezelési paradigmáját.

      A GLP1 RA-k csökkentették a MACE-t (fő szív- és érrendszeri események), amely szív- és érrendszeri halálozásból, nem halálos szívinfarktusból és nem halálos agyi infarktusból áll. Érdekes módon a MACE csökkenését a nem halálos agyi infarktus csökkenése hajtotta, különösen a heti egyszeri injekcióval adott GLP1 RA-k, a Semaglutid és a Dulaglutid esetében. Azonban ezek a vizsgálatok az agyi infarktust az összes altípus összetettjeként jelentették.

      Nem volt információ az ICAD jelenlétéről a GLP1 RA vizsgálatokban. Míg a jobb DM kontroll csökkentheti az agyi iszkémiát a kisér-betegségben (lacunaris agyi infarktus) szenvedő betegeknél, az, hogy az ICAD-ban szenvedő betegek hasonló előnyt élveznek-e, ismeretlen marad. Mivel a GLP1 RA egyik fontos hatása az endotélfunkció javítása, erősen hisszük, hogy a súlyos ICAD-ban (sérült CVR-rel – tehát feltételezett endotél-dysfunkcióval) szenvedő betegek előnyös hasznot húzhatnak az agyi iszkémiás epizódok megelőzésében.

      A GLP1 RA és potenciálja az agyi infarktus megelőzésében az ICAD-ban A cukorbetegek aránytalanul magasabb kockázattal rendelkeznek az agyi infarktusra és az agyi infarktus utáni halálozásra és morbiditásokra (rossz funkcionális kimenetel és magas visszaesés kockázata). A GLP1 RA-k nem halálos agyi infarktus csökkentésére vonatkozó eredményei számos vizsgálatban és meta-analízisben erős motivációt adnak annak a hipotézisnek a vizsgálatára, hogy a GLP1 RA csökkentheti az agyi infarktus kockázatát az ICAD-ban szenvedő betegeknél. Ha bebizonyosodik, a GLP1 RA kezelés áthidalja a klinikai szakadékot és megváltoztatja a kockázatos betegek kezelésére vonatkozó irányelveket.

   2. A vizsgálati populáció indoklása Célpopulációnk az intracraniális ICA vagy MCA közelmúltban tünetes és súlyos szűkületével, valamint acetazolamid-kihívásos SPECT-en sérült vazodilatációs tartalékkal rendelkező betegek. Minden beteg hasonló értékeléseken esik át hasonló időpontokban.
   3. A vizsgálati tervezés indoklása A GLP1 RA egyik fontos hatásmechanizmusa az endotélfunkció javítása, amelyet a súlyos ICAD-ban szenvedő betegek agyi vazodilatációs tartalékának (CVR) értékelésével lehet felmérni. Úgy gondoljuk, hogy a GLP1 RA előnyös lenne a súlyos ICAD-ban szenvedő betegek számára, és javulást eredményezne az agyi vazodilatációs tartalékban (CVR) az intracraniális karotisz-ér (ICA) vagy középagyi-ér (MCA) súlyos és közelmúltban tünetes szűkületével rendelkező betegeknél.

   Ebben a nyílt címkéjű, randomizált klinikai vizsgálatban az ICA vagy MCA közelmúltban tünetes és súlyos szűkületével, valamint sérült CVR-rel rendelkező betegek lesznek bevonva. A CVR-t TCD lélegzetvisszatartási indexszel és acetazolamid-kihívással végzett SPECT-tel mérik. A megfelelőségi kritériumoknak megfelelő betegeket randomizálják a legjobb orvosi terápia (a nemzetközi irányelvek és intézményi gyakorlatok szerint) vagy a Dulaglutid subcután injekció (0,75 mg és titrálva 1,5 mg-ra) heti egyszeri beadására, a legjobb orvosi terápia mellett. A CVR-t ismét megmérik 1 év elteltével. Az agy MRI-ját megismételik az új iszkémiás agyi elváltozások értékelése érdekében. Minden beteget két évig követnek nyomon az agyi iszkémiás események miatt.

   Feltételezzük, hogy a GLP1 RA terápia hozzáadása legalább 4 egységnyi csökkenést eredményezne a CVR-ben SPECT-en a legjobb orvosi terápiához képest.

2. HIPOTÉZIS ÉS CÉLKITŰZÉSEK

2.1 Elsődleges célkitűzések – Annak értékelése, hogy a GLP1 RA (Dulaglutid) terápia legalább 4 pont javulást eredményezne-e az agyi vazodilatációs tartalékban (CVR) az ICA vagy MCA közelmúltban tünetes és súlyos szűkületével rendelkező betegeknél.

2.2 Másodlagos célkitűzések i) A GLP1 agonist (Dulaglutid) terápia hatásának értékelése az agyi iszkémiás esemény visszaesésére az intracraniális belső karotisz-ér (ICA) vagy középagyi-ér (MCA) közelmúltban tünetes és súlyos szűkületével rendelkező betegeknél 1 éven belül (a kezelés hatásának értékelése a terápia alatt).

ii) Annak értékelése, hogy a GLP1 agonist (Dulaglutid) terápia csökkentené-e a szívinfarktust (MI), az összes okból bekövetkező halálozást és a fő szív- és érrendszeri eseményeket (MACE, beleértve a szív- és érrendszeri halálozást, nem halálos MI-t és/vagy nem halálos iszkémiás agyi infarktust) 2 éven belül (a tartós előnyök értékelése).

2.4 Lehetséges kockázatok és előnyök:

1. Végpontok – Hatékonyság

   Elsődleges végpont:

   A CVR változása acetazolamid SPECT-en a kezelés végén a kiindulási értékhez képest.

   Másodlagos végpontok:

   A. TIA vagy agyi infarktus előfordulása az érintett intracraniális ér területén 1 éves követés alatt.

   B. TIA vagy agyi infarktus vagy szívinfarktus (MI), összes okból bekövetkező halálozás és fő szív- és érrendszeri események (MACE, beleértve a szív- és érrendszeri halálozást, nem halálos MI-t és/vagy nem halálos iszkémiás agyi infarktust) 2 éves követés alatt.

2. Végpontok – Biztonság A Dulaglutidot kapó randomizált betegeknél feljegyezzük, ha bármilyen mellékhatás lép fel (injekciós hely fájdalma, hányinger, hányás, gyomorfájdalom, emésztési zavarok, hasmenés, étvágytalanság, hipoglikémia epizódok vagy bőrkiütések stb.).