Rola dulaglutydy (GLP1 RA) w ciężkiej wewnątrzczaszkowej miażdżycy (RADIANT)

1. TŁO I UZASADNIENIE Miażdżycowa choroba dużych tętnic wewnątrzczaszkowych (ICAD) jest powszechna wśród Azjatów. Ryzyko kolejnych epizodów niedokrwienia mózgu w ICAD wynosi od 10 do 30% w ciągu 1 roku pomimo obecnego najlepszego leczenia medycznego, i jest wyższe u pacjentów z ciężkim zwężeniem.

   1.1 Ogólne wprowadzenie Ostatnie badania dotyczące wyników sercowo-naczyniowych w leczeniu obniżającym poziom glukozy sugerują, że agonista receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1 RA) zmniejsza główne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (CVOT), w tym udar niedokrwienny niekończący się zgonem. Jednak mechanizm(y), za pomocą których te leki zmniejszają ryzyko udaru, pozostają niejasne.

   1.2 Uzasadnienie i uzasadnienie badania Jednym z ważnych mechanizmów działania GLP1 RA jest poprawa funkcji śródbłonka, którą można ocenić poprzez ocenę rezerwy wazodylatacyjnej mózgu (CVR) u pacjentów z ciężkim ICAD. Uważamy, że GLP1 RA byłby korzystny dla pacjentów z ciężkim ICAD i prowadziłby do poprawy rezerwy wazodylatacyjnej mózgu (CVR) u pacjentów z ciężkim i niedawno objawowym zwężeniem wewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej (ICA) lub tętnicy środkowej mózgu (MCA).

   W tym otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym zostaną włączeni pacjenci z niedawno objawowym i ciężkim zwężeniem wewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej (ICA) lub tętnicy środkowej mózgu (MCA) z upośledzoną rezerwą wazodylatacyjną mózgu (CVR). CVR będzie mierzona za pomocą przezczaszkowego dopplera (TCD) indeksu wstrzymania oddechu oraz tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) z podaniem acetazolamidu. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną losowo przydzieleni do otrzymania najlepszej terapii medycznej (zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi i praktykami instytucjonalnymi) lub podskórnego wstrzyknięcia Dulaglutyd (0,75 mg i, jeśli wskazane, zwiększenie do 1,5 mg) raz w tygodniu, oprócz najlepszej terapii medycznej. CVR zostanie ponownie zmierzona po zakończeniu 1 roku. MRI mózgu zostanie powtórzone w celu oceny ewentualnych nowych zmian niedokrwiennych mózgu. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez dwa lata pod kątem zdarzeń niedokrwiennych mózgu.

   Hipotezujemy, że dodanie terapii GLP1 RA doprowadzi do zmniejszenia co najmniej 4 jednostek w CVR w SPECT w porównaniu z najlepszą terapią medyczną.

   1. Uzasadnienie celu badania Agoniści receptora GLP1 (GLP1 RA) poza obniżaniem poziomu glukozy Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP1) został odkryty w 1987 roku. GLP1 zwiększa uwalnianie insuliny w odpowiedzi na spożycie glukozy, znane jako efekt inkretynowy. Oprócz uwalniania insuliny, GLP1 wywiera inne efekty poprawiające metabolizm glukozy. Ponadto, GLP1 opóźnia opróżnianie żołądka i zwiększa uczucie sytości, co czyni go idealnym celem w leczeniu cukrzycy i otyłości. Osoby z cukrzycą typu 2 (T2DM) często mają zmniejszony efekt inkretynowy. Pierwszy agonista receptora GLP1 (GLP1 RA) eksenatyd został zatwierdzony w 2005 roku do leczenia T2DM. Od tego czasu opracowano kilka GLP1 RA. Większość GLP1 RA podaje się poprzez iniekcje podskórne - semaglutyd, albiglutyd i dulaglutyd podawane w cotygodniowych zastrzykach, co stanowi atrakcyjną opcję dla pacjentów z T2DM, zapewniając wygodę i zgodność z leczeniem.

      GLP1 RA nie były pierwotnie testowane pod kątem ich wpływu na zmniejszenie ryzyka udaru! W 2008 roku FDA zaleciła, aby wszystkie badania związane z użyciem nowszych leków przeciwcukrzycowych raportowały badania wyników sercowo-naczyniowych (CVOT), po doświadczeniach z badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), które wykazało wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych przy intensywnej kontroli glikemii.

      Wymagane CVOT dla nowych leków przeciwcukrzycowych są uznawane za przełomowe, ponieważ CVOT ujawniły kardioprotekcyjne efekty GLP1 RA, które zmieniły paradygmat leczenia T2DM.

      GLP1 RA zmniejszyły MACE (główne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe), które obejmują zgon sercowo-naczyniowy, niekończący się zgonem zawał mięśnia sercowego i niekończący się zgonem udar niedokrwienny. Co ciekawe, zmniejszenie MACE było napędzane zmniejszeniem niekończącego się zgonem udaru niedokrwiennego, szczególnie dla cotygodniowych iniekcji GLP1 RA, Semaglutydu i Dulaglutydu. Jednak te badania raportowały udar jako złożenie wszystkich podtypów udarów.

      W badaniach GLP1 RA nie było informacji o obecności ICAD. Chociaż lepsza kontrola DM może prowadzić do zmniejszenia niedokrwienia mózgu u pacjentów z chorobą małych naczyń (udary lakunarne), to czy pacjenci z ICAD również odnoszą podobne korzyści, pozostaje nieznane. Ponieważ jednym z ważnych efektów GLP1 RA jest poprawa funkcji śródbłonka, silnie wierzymy, że pacjenci z ciężkim ICAD (z upośledzoną CVR - a zatem przypuszczalną dysfunkcją śródbłonka) mogą odnieść preferencyjną korzyść w zapobieganiu epizodom niedokrwienia mózgu.

      GLP1 RA i jego potencjał w zapobieganiu udarowi w ICAD Pacjenci z cukrzycą mają nieproporcjonalnie wyższe ryzyko udaru oraz śmiertelności i chorobowości po udarze (słabe wyniki funkcjonalne i wysokie ryzyko nawrotów). Wyniki GLP1 RA w zmniejszaniu niekończącego się zgonem udaru niedokrwiennego w kilku badaniach i metaanalizach stanowią silną motywację do zbadania hipotezy, że GLP1 RA może zmniejszyć ryzyko udaru u pacjentów z ICAD. Jeśli zostanie to udowodnione, leczenie GLP1 RA wypełni lukę kliniczną i zmieni wytyczne leczenia dla pacjentów wysokiego ryzyka.

   2. Uzasadnienie populacji badanej Naszą docelową populacją są pacjenci z niedawno objawowym i ciężkim zwężeniem wewnątrzczaszkowej ICA lub MCA, z upośledzoną rezerwą wazodylatacyjną w SPECT z podaniem acetazolamidu. Wszyscy pacjenci przejdą podobne oceny w podobnych punktach czasowych.
   3. Uzasadnienie projektu badania Jednym z ważnych mechanizmów działania GLP1 RA jest poprawa funkcji śródbłonka, którą można ocenić poprzez ocenę rezerwy wazodylatacyjnej mózgu (CVR) u pacjentów z ciężkim ICAD. Uważamy, że GLP1 RA byłby korzystny dla pacjentów z ciężkim ICAD i prowadziłby do poprawy rezerwy wazodylatacyjnej mózgu (CVR) u pacjentów z ciężkim i niedawno objawowym zwężeniem wewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej (ICA) lub tętnicy środkowej mózgu (MCA).

   W tym otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym zostaną włączeni pacjenci z niedawno objawowym i ciężkim zwężeniem ICA lub MCA z upośledzoną CVR. CVR będzie mierzona za pomocą TCD indeksu wstrzymania oddechu i SPECT z podaniem acetazolamidu. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacyjne zostaną losowo przydzieleni do otrzymania najlepszej terapii medycznej (zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi i praktykami instytucjonalnymi) lub podskórnego wstrzyknięcia Dulaglutyd (0,75 mg i zwiększenie do 1,5 mg) raz w tygodniu, oprócz najlepszej terapii medycznej. CVR zostanie ponownie zmierzona po zakończeniu 1 roku. MRI mózgu zostanie powtórzone w celu oceny ewentualnych nowych zmian niedokrwiennych mózgu. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez dwa lata pod kątem zdarzeń niedokrwiennych mózgu.

   Hipotezujemy, że dodanie terapii GLP1 RA doprowadzi do zmniejszenia co najmniej 4 jednostek w CVR w SPECT w porównaniu z najlepszą terapią medyczną.

2. HIPOTEZA I CELE

2.1 Główne cele - Ocena, czy terapia GLP1 RA (Dulaglutyd) doprowadzi do poprawy rezerwy wazodylatacyjnej mózgu (CVR) o co najmniej 4 punkty u pacjentów z niedawno objawowym i ciężkim zwężeniem ICA lub MCA.

2.2 Cele drugorzędne i) Ocena wpływu terapii agonistą GLP1 (Dulaglutyd) na nawrót zdarzenia niedokrwiennego mózgu u pacjentów z niedawno objawowym i ciężkim zwężeniem wewnątrzczaszkowej tętnicy szyjnej wewnętrznej (ICA) lub tętnicy środkowej mózgu (MCA) w ciągu 1 roku (ocena efektu leczenia podczas terapii).

ii) Ocena, czy terapia agonistą GLP1 (Dulaglutyd) zmniejszy zawał mięśnia sercowego (MI), śmiertelność z wszystkich przyczyn i główne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE, w tym zgon sercowo-naczyniowy, niekończący się zgonem MI i/lub niekończący się zgonem udar niedokrwienny) w ciągu 2 lat (ocena trwałych korzyści).

2.4 Potencjalne ryzyka i korzyści:

1. Punkty końcowe - Skuteczność

   Główny punkt końcowy:

   Zmiana w CVR w SPECT z acetazolamidem na koniec leczenia w porównaniu z wartością wyjściową.

   Drugorzędne punkty końcowe:

   A. Wystąpienie TIA lub udaru w obszarze zajętej tętnicy wewnątrzczaszkowej w ciągu 1 roku obserwacji.

   B. TIA lub udar lub zawał mięśnia sercowego (MI), śmiertelność z wszystkich przyczyn i główne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE, w tym zgon sercowo-naczyniowy, niekończący się zgonem MI i/lub niekończący się zgonem udar niedokrwienny) w ciągu 2 lat obserwacji.

2. Punkty końcowe - Bezpieczeństwo Dla pacjentów losowo przydzielonych do otrzymania Dulaglutydu, będziemy rejestrować wszelkie niepożądane reakcje (ból w miejscu wstrzyknięcia, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, biegunka, utrata apetytu, epizody hipoglikemii lub wysypki skórne itp.).