GLP1 RA 度拉糖肽对严重颅内动脉粥样硬化的作用 (RADIANT)

1. 背景与依据 颅内大动脉粥样硬化性疾病（ICAD）在亚洲人群中广泛流行。尽管采用当前最佳药物治疗，ICAD患者在1年内发生后续脑缺血事件的风险为10-30%，重度狭窄患者风险更高。

   1.1 概述 近期降糖心血管结局试验表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1 RA）可减少主要不良心血管事件（CVOTs），包括非致死性卒中。然而，这些药物减少卒中的机制仍不明确。

   1.2 研究依据与合理性 GLP1 RA的一个重要作用机制是改善内皮功能，可通过评估重度ICAD患者的脑血管扩张储备（CVR）来验证。我们相信GLP1 RA对重度ICAD患者有益，并能改善颅内颈动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）重度近期症状性狭窄患者的脑血管扩张储备（CVR）。

   在这项开放标签随机临床试验中，将纳入近期症状性、颅内颈动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）重度狭窄且脑血管扩张储备（CVR）受损的患者。CVR将通过经颅多普勒（TCD）屏气指数和乙酰唑胺激发单光子发射计算机断层扫描（SPECT）进行测量。符合资格标准的患者将被随机分配接受最佳药物治疗（根据国际指南和机构实践）或在此基础上每周一次接受度拉糖肽皮下注射（0.75mg，必要时滴定至1.5mg）。治疗1年后将再次测量CVR。将重复脑部MRI以评估任何新发缺血性脑损伤。所有患者将随访两年以监测脑缺血事件。

   我们假设，与最佳药物治疗相比，加用GLP1 RA治疗可使SPECT测量的CVR至少降低4个单位。

   1. 研究目的依据 超越降糖作用的GLP1受体激动剂（GLP1 RA） 胰高血糖素样肽-1（GLP1）于1987年被发现。GLP1能增强葡萄糖摄入后的胰岛素释放，称为肠促胰岛素效应。除胰岛素释放外，GLP1还发挥其他改善葡萄糖代谢的作用。此外，GLP1延缓胃排空并增加饱腹感，使其成为糖尿病和肥胖治疗的理想靶点。2型糖尿病（T2DM）患者通常肠促胰岛素效应减弱。首个GLP1受体激动剂（GLP1 RA）艾塞那肽于2005年获准用于治疗T2DM。此后，多种GLP1 RA被开发出来。大多数GLP1 RA通过皮下注射给药——司美格鲁肽、阿必鲁肽和度拉糖肽采用每周一次注射，为T2DM患者提供了便利和依从性优势。

      GLP1 RA最初并非为降低卒中风险而测试！2008年，基于ACCORD（控制糖尿病心血管风险行动）试验的经验（该试验报告强化血糖控制导致心血管原因死亡率更高），FDA要求所有涉及新型糖尿病药物的试验报告心血管结局试验（CVOTs）。

      新型糖尿病药物的强制性CVOTs被誉为变革性举措，因为这些试验揭示了GLP1 RA的心脏保护作用，改变了T2DM的治疗模式。GLP1 RA减少了主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。有趣的是，MACE的减少主要由非致死性卒中的减少驱动，尤其是每周注射一次的GLP1 RA（司美格鲁肽和度拉糖肽）。然而，这些试验将卒中报告为所有亚型的复合终点。

      GLP1 RA试验中未提供ICAD存在的信息。虽然更好地控制糖尿病可能减少小血管疾病（腔隙性卒中）患者的脑缺血，但ICAD患者是否能获得类似益处仍未知。由于GLP1 RA的重要效应之一是通过改善内皮功能，我们坚信重度ICAD患者（CVR受损，推测存在内皮功能障碍）可能在预防脑缺血事件方面获得优先益处。

      GLP1 RA及其在ICAD卒中预防中的潜力 糖尿病患者卒中风险、卒中后死亡率和发病率（功能结局差、复发风险高）显著更高。多项试验和荟萃分析中GLP1 RA减少非致死性卒中的发现，为检验GLP1 RA可能降低ICAD患者卒中风险的假设提供了强大动力。若得证实，GLP1 RA治疗将填补临床空白并改变高风险患者的管理指南。

   2. 研究人群依据 我们的目标人群是近期症状性、颅内ICA或MCA重度狭窄，且乙酰唑胺激发SPECT显示血管扩张储备受损的患者。所有患者将在相似时间点接受相似评估。
   3. 研究设计依据 GLP1 RA的一个重要作用机制是改善内皮功能，可通过评估重度ICAD患者的脑血管扩张储备（CVR）来验证。我们相信GLP1 RA对重度ICAD患者有益，并能改善颅内颈动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）重度近期症状性狭窄患者的脑血管扩张储备（CVR）。

   在这项开放标签随机临床试验中，将纳入近期症状性、ICA或MCA重度狭窄且CVR受损的患者。CVR将通过TCD屏气指数和乙酰唑胺激发SPECT进行测量。符合资格标准的患者将被随机分配接受最佳药物治疗（根据国际指南和机构实践）或在此基础上每周一次接受度拉糖肽皮下注射（0.75mg，滴定至1.5mg）。治疗1年后将再次测量CVR。将重复脑部MRI以评估任何新发缺血性脑损伤。所有患者将随访两年以监测脑缺血事件。

   我们假设，与最佳药物治疗相比，加用GLP1 RA治疗可使SPECT测量的CVR至少降低4个单位。

2. 假设与目标

2.1 主要目标 - 评估GLP1 RA（度拉糖肽）治疗是否能使近期症状性、ICA或MCA重度狭窄患者的脑血管扩张储备（CVR）改善至少4点。

2.2 次要目标 i) 评估GLP1激动剂（度拉糖肽）治疗对近期症状性、颅内颈内动脉（ICA）或大脑中动脉（MCA）重度狭窄患者1年内脑缺血事件复发的影响（评估治疗期间效果）。

ii) 评估GLP1激动剂（度拉糖肽）治疗是否能在2年内减少心肌梗死（MI）、全因死亡率和主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性MI和/或非致死性缺血性卒中）（评估持续益处）。

2.4 潜在风险与益处：

1. 终点 - 疗效

   主要终点：

   治疗结束时乙酰唑胺SPECT测量的CVR较基线的变化。

   次要终点：

   A. 随访1年内受累颅内动脉区域发生TIA或卒中。

   B. 随访2年内发生TIA或卒中或心肌梗死（MI）、全因死亡率、主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性MI和/或非致死性缺血性卒中）。

2. 终点 - 安全性 对于随机接受度拉糖肽治疗的患者，我们将记录任何不良反应（注射部位疼痛、恶心、呕吐、胃痛、消化不良、腹泻、食欲不振、低血糖发作或皮疹等）。