Rolle for GLP1 RA Dulaglutid på svær intrakraniel aterosklerose (RADIANT)

1. BAGGGRUND OG BEGRUNDELSE Intrakraniel storarterieaterosklerotisk sygdom (ICAD) er udbredt blandt asiater. Risikoen for efterfølgende cerebrale iskæmiske episoder i ICAD spænder fra 10-30% inden for 1 år på trods af nuværende bedste medicinsk behandling, og er højere hos patienter med svær stenose.

   1.1 Generel introduktion Nylige glukosesænkende kardiovaskulære resultatstudier antydede, at glukagon-lignende peptid 1 receptoragonist (GLP1 RA) reducerede større uønskede kardiovaskulære hændelser (CVOT'er), inklusive ikke-dødeligt slagtilfælde. Mekanismen(er) hvorved disse midler reducerer slagtilfælde er dog stadig uklar.

   1.2 Begrundelse og retfærdiggørelse for studiet En vigtig virkningsmekanisme for GLP1 RA er forbedring af endotelfunktion, som kan evalueres ved vurdering af cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos patienter med svær ICAD. Vi mener, at GLP1 RA ville være gavnlig for patienter med svær ICAD og føre til en forbedring af cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos patienter med svær og for nylig symptomatisk stenose af intrakraniel karotisarterie (ICA) eller mellemhjernearterie (MCA).

   I dette åbne, randomiserede kliniske forsøg vil patienter med for nylig symptomatisk og svær stenose af intrakraniel karotisarterie (ICA) eller mellemhjernearterie (MCA) med nedsat cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) blive inkluderet. CVR vil blive målt med transcranial Doppler (TCD) åndedrætsholdningsindeks og acetazolamide-udfordret enkeltfotonemissionscomputertomografi (SPECT). Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive randomiseret til at modtage bedste medicinsk terapi (i henhold til internationale retningslinjer og institutionelle praksisser) eller Dulaglutid subkutan injektion (0,75mg og titrering til 1,5mg, hvis angivet) en gang om ugen, udover den bedste medicinske terapi. CVR vil blive målt igen efter afslutning af 1 år. MR-skanning af hjernen vil blive gentaget for at evaluere eventuelle nye iskæmiske hjernelæsioner. Alle patienter vil blive fulgt op i to år for cerebrale iskæmiske hændelser.

   Vi formoder, at tilføjelse af GLP1 RA-terapi vil føre til en reduktion på mindst 4 enheder i CVR på SPECT sammenlignet med bedste medicinsk terapi.

   1. Begrundelse for Studiemålet GLP1 receptoragonister (GLP1 RA) ud over glukosesænkning Glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) blev opdaget i 1987. GLP1 forstærker frigivelse af insulin som svar på indtagelse af glukose, kendt som inkretineffekten. Udover insulinfrigivelsen udøver GLP1 andre effekter, der forbedrer glukosemetabolismen. GLP1 forsinker også mavetømning og øger mæthed, hvilket gør det til et ideelt mål for diabetes- og fedmebehandling. Personer med type 2-diabetes mellitus (T2DM) har ofte nedsat inkretineffekt. Den første GLP1 receptoragonist (GLP1 RA) exenatid blev godkendt i 2005 til behandling af T2DM. Siden da er flere GLP1 RA'er blevet udviklet. De fleste GLP1 RA'er gives via subkutan injektion-semaglutid, albiglutid og dulaglutid administreret via ugentlige injektioner, et attraktivt valg for patienter med T2DM, der giver bekvemmelighed og compliance.

      GLP1 RA blev ikke primært testet for deres effekt på at reducere slagtilfælderisiko! I 2008 pålagde FDA, at alle forsøg relateret til brugen af nyere diabetesmedicin skal rapportere kardiovaskulære resultatstudier (CVOT'er), efter erfaringerne fra ACCORD-forsøget (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), som rapporterede højere dødelighed på grund af kardiovaskulære årsager ved intensiv glykæmisk kontrol.

      De pålagte CVOT'er for de nye diabetesmedikamenter hyldes som transformative, da CVOT'erne afslørede kardioprotektive effekter af GLP1 RA'er, der skiftede behandlingsparadigmet for T2DM.

      GLP1 RA'er reducerede MACE (store uønskede kardiovaskulære hændelser), som består af kardiovaskulær død, ikke-dødelig myokardieinfarkt og ikke-dødeligt slagtilfælde. Interessant nok blev reduktionen i MACE drevet af reduktionen i ikke-dødelige slagtilfælde, især for de ugentlige injektions-GLP1 RA'er, Semaglutid og Dulaglutid. Disse forsøg rapporterede dog slagtilfælde som en sammensætning af alle undertyper af slagtilfælde.

      Der var ingen information om tilstedeværelsen af ICAD i GLP1 RA-forsøg. Mens en bedre kontrol af DM kan føre til reduceret cerebral iskæmi hos patienter med lillekarssygdom (lakunære slagtilfælde), forbliver det ukendt, om patienter med ICAD også opnår lignende fordel. Da en af de vigtige effekter af GLP1 RA er gennem forbedring af endotelfunktion, mener vi stærkt, at patienter med svær ICAD (med nedsat CVR-dermed formodet endoteldysfunktion) kan opnå en foretrukken fordel i at forebygge cerebrale iskæmiske episoder.

      GLP1 RA og dens potentiale i slagtilfældeforebyggelse i ICAD Diabetikere har en uforholdsmæssigt højere risiko for slagtilfælde og post-slagsdødelighed og morbiditeter (dårlige funktionelle resultater og høj risiko for recidiver). Resultaterne af GLP1 RA'er i at reducere ikke-dødelige slagtilfælde i flere forsøg og metaanalyser giver den stærke motivation til at undersøge hypotesen om, at GLP1 RA kan reducere risikoen for slagtilfælde blandt patienter med ICAD. Hvis bevist, vil GLP1 RA-behandling overbygge det kliniske gap og ændre behandlingsretningslinjerne for håndtering af højrisikopatienter.

   2. Begrundelse for Studiepopulation Vores målpopulation er patienter med for nylig symptomatisk og svær stenose af intrakraniel ICA eller MCA, med nedsat vasodilatorisk reserve ved acetazolamide-udfordring SPECT. Alle patienter vil gennemgå lignende evalueringer på lignende tidspunkter.
   3. Begrundelse for Studiedesign En vigtig virkningsmekanisme for GLP1 RA er forbedring af endotelfunktion, som kan evalueres ved vurdering af cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos patienter med svær ICAD. Vi mener, at GLP1 RA ville være gavnlig for patienter med svær ICAD og føre til en forbedring af cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos patienter med svær og for nylig symptomatisk stenose af intrakraniel karotis (ICA) eller mellemhjernearterie (MCA).

   I dette åbne, randomiserede kliniske forsøg vil patienter med for nylig symptomatisk og svær stenose af ICA eller MCA med nedsat CVR blive inkluderet. CVR vil blive målt med TCD åndedrætsholdningsindeks og acetazolamide-udfordret SPECT. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive randomiseret til at modtage bedste medicinsk terapi (i henhold til internationale retningslinjer og institutionelle praksisser) eller Dulaglutid subkutan injektion (0,75mg og titrering til 1,5mg) en gang om ugen, udover den bedste medicinske terapi. CVR vil blive målt igen efter afslutning af 1 år. MR-skanning af hjernen vil blive gentaget for at evaluere eventuelle nye iskæmiske hjernelæsioner. Alle patienter vil blive fulgt op i to år for cerebrale iskæmiske hændelser.

   Vi formoder, at tilføjelse af GLP1 RA-terapi vil føre til en reduktion på mindst 4 enheder i CVR på SPECT sammenlignet med bedste medicinsk terapi.

2. HYPOTESE OG MÅL

2.1 Primære mål- At evaluere om GLP1 RA (Dulaglutid) terapi vil føre til en forbedring af cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) med mindst 4 point hos patienter med for nylig symptomatisk og svær stenose af ICA eller MCA.

2.2 Sekundære mål i) At evaluere effekten af GLP1 agonist (Dulaglutid) terapi på recidiv af cerebral iskæmisk hændelse hos patienter med for nylig symptomatisk og svær stenose af intrakraniel karotisarterie (ICA) eller mellemhjernearterie (MCA) inden for 1 år (for at evaluere behandlingseffekt under terapi).

ii) At evaluere om GLP1 agonist (Dulaglutid) terapi vil reducere myokardieinfarkt (MI), dødelighed af alle årsager og store uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE, inklusive kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI og/eller ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde) inden for 2 år (for at evaluere vedvarende fordele).

2.4 Potentielle risici og fordele:

1. Endepunkter - Effekt

   Primært endepunkt:

   Ændring i CVR på acetazolamide SPECT ved afslutningen af behandlingen fra baseline.

   Sekundære endepunkter:

   A. Forekomst af TIA eller slagtilfælde i territoriet af den berørte intrakranielle arterie inden for 1 års opfølgning.

   B. TIA eller slagtilfælde eller myokardieinfarkt (MI), dødelighed af alle årsager og store uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE, inklusive kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI og/eller ikke-dødelig iskæmisk slagtilfælde) inden for 2 års opfølgning.

2. Endepunkter - Sikkerhed For patienter randomiseret til at modtage Dulaglutid vil vi registrere eventuelle bivirkninger (smerter på injektionsstedet, kvalme, opkastning, mavesmerter, fordøjelsesbesvær, diarré, appetitløshed, episoder med hypoglykæmi eller hududslæt etc.).