Rolle for GLP1 RA Dulaglutid ved alvorlig intrakraniell aterosklerose (RADIANT)

1. BAKGRUNN OG RASJONALE Intrakraniell storarterie aterosklerotisk sykdom (ICAD) er utbredt blant asiater. Risikoen for påfølgende cerebrale iskémiske episoder ved ICAD varierer fra 10-30% innen 1 år til tross for dagens beste medisinske behandling, og er høyere hos pasienter med alvorlig stenose.

   1.1 Generell introduksjon Nylige glukosesenkende kardiovaskulære utfallstudier tydet på at glukagon-lignende peptid 1 reseptoragonist (GLP1 RA) reduserte store uønskede kardiovaskulære hendelser (CVOT), inkludert ikke-dødelig hjerneslag. Imidlertid er mekanismen(e) hvormed disse midlene reduserer hjerneslag fortsatt uklar.

   1.2 Rasjonale og begrunnelse for studien En viktig virkningsmekanisme for GLP1 RA er forbedring av endotelfunksjon, som kan evalueres ved vurdering av cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos pasienter med alvorlig ICAD. Vi tror at GLP1 RA vil være gunstig for pasienter med alvorlig ICAD og føre til en forbedring i cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos pasienter med alvorlig og nylig symptomatisk stenose av intrakraniell karotisarterie (ICA) eller midtre cerebralarterie (MCA).

   I denne åpne, randomiserte kliniske studien vil pasienter med nylig symptomatisk og alvorlig stenose av intrakraniell karotisarterie (ICA) eller midtre cerebralarterie (MCA) med nedsatt cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) inkluderes. CVR vil måles med transkraniell Doppler (TCD) pustestoppindeks og acetazolamide-utfordret enkeltfotonemisjonscomputertomografi (SPECT). Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil randomiseres til å motta beste medisinske terapi (i henhold til internasjonale retningslinjer og institusjonelle praksiser) eller Dulaglutid subkutan injeksjon (0,75 mg og titrering til 1,5 mg, om indikert) en gang i uken, i tillegg til beste medisinske terapi. CVR vil måles igjen ved fullføring av 1 år. MR av hjernen vil gjentas for å evaluere eventuelle nye iskémiske hjernelesjoner. Alle pasienter vil følges opp i to år for cerebrale iskémiske hendelser.

   Vi hypoteser at tillegg av GLP1 RA-terapi vil føre til en reduksjon på minst 4 enheter i CVR på SPECT sammenlignet med beste medisinske terapi.

   1. Rasjonale for studiens formål GLP1-reseptoragonister (GLP1 RA) utover glukosesenkning Glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) ble oppdaget i 1987. GLP1 forsterker frigjøring av insulin som respons på inntak av glukose, kjent som inkretineffekt. I tillegg til insulinfrigjøring utøver GLP1 andre effekter som forbedrer glukosemetabolismen. GLP1 forsinker også mageevakuering og øker metthetsfølelse, noe som gjør det til et ideelt mål for diabetes og fedmebehandling. Personer med type 2 diabetes mellitus (T2DM) har ofte redusert inkretineffekt. Den første GLP1-reseptoragonisten (GLP1 RA) exenatid ble godkjent i 2005 for behandling av T2DM. Siden da har flere GLP1 RA-er blitt utviklet. De fleste GLP1 RA-ene gis via subkutan injeksjon-semaglutid, albiglutid og dulaglutid administrert via ukentlige injeksjoner, et attraktivt alternativ for pasienter med T2DM, som gir bekvemmelighet og medisinkompliance.

      GLP1 RA-er ble ikke primært testet for deres effekt på å redusere hjerneslagrisiko! I 2008 påla FDA at alle studier relatert til bruk av nyere diabetesmedisiner skal rapportere kardiovaskulære utfallstudier (CVOT), etter erfaringene fra ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-studien, som rapporterte høyere dødelighet på grunn av kardiovaskulære årsaker ved intensiv glykemisk kontroll.

      De pålagte CVOT-ene for de nye diabetesmedisinene hylles som transformative da CVOT-ene avdekket kardioprotektive effekter av GLP1 RA-er som endret behandlingsparadigmet for T2DM.

      GLP1 RA-er reduserte MACE (store uønskede kardiovaskulære hendelser) som består av kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt og ikke-dødelig hjerneslag. Interessant nok ble reduksjonen i MACE drevet av reduksjonen i ikke-dødelig hjerneslag, spesielt for de ukentlige injeksjons-GLP1 RA-ene, Semaglutid og Dulaglutid. Imidlertid rapporterte disse studiene hjerneslag som en sammensetning av alle undertyper av hjerneslag.

      Det var ingen informasjon om tilstedeværelse av ICAD i GLP1 RA-studier. Mens bedre kontroll av DM kan føre til redusert cerebral iskemi hos pasienter med småkarsykdom (lakunære hjerneslag), forblir det ukjent om pasienter med ICAD også har lignende nytte. Siden en av de viktige effektene av GLP1 RA er gjennom forbedring av endotelfunksjon, tror vi sterkt at pasienter med alvorlig ICAD (med nedsatt CVR-dermed antatt endoteldysfunksjon) kan få en preferansiell nytte i å forebygge cerebrale iskémiske episoder.

      GLP1 RA og dets potensial i hjerneslagforebygging ved ICAD Diabetikere har en uforholdsmessig høyere risiko for hjerneslag og post-hjerneslag dødelighet og morbiditet (dårlige funksjonelle utfall og høy risiko for tilbakefall). Funnene av GLP1 RA-er i å redusere ikke-dødelig hjerneslag i flere studier og metaanalyser gir sterk motivasjon til å undersøke hypotesen om at GLP1 RA kan redusere risikoen for hjerneslag blant pasienter med ICAD. Hvis bevist, vil GLP1 RA-behandling bygge bro over det kliniske gapet og endre behandlingsretningslinjene for håndtering av høytrisikopasienter.

   2. Rasjonale for studiepopulasjon Vår målpopulasjon er pasienter med nylig symptomatisk og alvorlig stenose av intrakraniell ICA eller MCA, med nedsatt vasodilatorisk reserve ved acetazolamide-utfordring SPECT. Alle pasienter vil gjennomgå lignende evalueringer på lignende tidspunkt.
   3. Rasjonale for studiedesign En viktig virkningsmekanisme for GLP1 RA er forbedring av endotelfunksjon, som kan evalueres ved vurdering av cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos pasienter med alvorlig ICAD. Vi tror at GLP1 RA vil være gunstig for pasienter med alvorlig ICAD og føre til en forbedring i cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) hos pasienter med alvorlig og nylig symptomatisk stenose av intrakraniell karotisarterie (ICA) eller midtre cerebralarterie (MCA).

   I denne åpne, randomiserte kliniske studien vil pasienter med nylig symptomatisk og alvorlig stenose av ICA eller MCA med nedsatt CVR inkluderes. CVR vil måles med TCD pustestoppindeks og acetazolamide-utfordret SPECT. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil randomiseres til å motta beste medisinske terapi (i henhold til internasjonale retningslinjer og institusjonelle praksiser) eller Dulaglutid subkutan injeksjon (0,75 mg og titrering til 1,5 mg) en gang i uken, i tillegg til beste medisinske terapi. CVR vil måles igjen ved fullføring av 1 år. MR av hjernen vil gjentas for å evaluere eventuelle nye iskémiske hjernelesjoner. Alle pasienter vil følges opp i to år for cerebrale iskémiske hendelser.

   Vi hypoteser at tillegg av GLP1 RA-terapi vil føre til en reduksjon på minst 4 enheter i CVR på SPECT sammenlignet med beste medisinske terapi.

2. HYPOTESE OG MÅL

2.1 Primære mål- Å evaluere om GLP1 RA (Dulaglutid)-terapi vil føre til en forbedring i cerebral vasodilatorisk reserve (CVR) med minst 4 poeng hos pasienter med nylig symptomatisk og alvorlig stenose av ICA eller MCA.

2.2 Sekundære mål i) Å evaluere påvirkningen av GLP1-agonist (Dulaglutid)-terapi på tilbakefall av cerebral iskémisk hendelse hos pasienter med nylig symptomatisk og alvorlig stenose av intrakraniell karotisarterie (ICA) eller midtre cerebralarterie (MCA) innen 1 år (for å evaluere behandlingseffekt under terapi).

ii) Å evaluere om GLP1-agonist (Dulaglutid)-terapi vil redusere hjerteinfarkt (MI), all-cause dødelighet og store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE, inkludert kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI, og/eller ikke-dødelig iskémisk hjerneslag) innen 2 år (for å evaluere vedvarende fordeler).

2.4 Potensielle risikoer og fordeler:

1. Endepunkter - Effekt

   Primært endepunkt:

   Endring i CVR på acetazolamide SPECT ved slutten av behandlingen fra baseline.

   Sekundære endepunkter:

   A. Forekomst av TIA eller hjerneslag i området til den berørte intrakranielle arterien innen 1 års oppfølging.

   B. TIA eller hjerneslag eller hjerteinfarkt (MI), all-cause dødelighet og store uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE, inkludert kardiovaskulær død, ikke-dødelig MI, og/eller ikke-dødelig iskémisk hjerneslag) innen 2 års oppfølging.

2. Endepunkter - Sikkerhet For pasienter randomisert til å motta Dulaglutid vil vi registrere eventuelle bivirkninger (smerter på injeksjonsstedet, kvalme, oppkast, magesmerter, fordøyelsesbesvær, diaré, appetittløshet, episoder med hypoglykemi eller hudutslett osv.).