Ruolo del GLP1 RA Dulaglutide nell'Aterosclerosi Intracranica Grave (RADIANT)

1. CONTESTO E RAZIONALE La malattia aterosclerotica delle grandi arterie intracraniche (ICAD) è ampiamente diffusa tra gli asiatici. Il rischio di episodi cerebrali ischemici successivi nell'ICAD varia dal 10% al 30% entro 1 anno nonostante le migliori terapie mediche attuali, ed è più elevato nei pazienti con stenosi grave.

   1.1 Introduzione generale I recenti studi sugli esiti cardiovascolari per la riduzione del glucosio suggeriscono che gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP1 RA) riducono gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (CVOT), inclusi gli ictus non fatali. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali questi agenti riducono l'ictus rimangono poco chiari.

   1.2 Razionale e giustificazione dello Studio Un importante meccanismo d'azione dei GLP1 RA è il miglioramento della funzione endoteliale, che può essere valutato tramite la misurazione della riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) nei pazienti con ICAD grave. Crediamo che i GLP1 RA sarebbero benefici per i pazienti con ICAD grave e porterebbero a un miglioramento della riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) nei pazienti con stenosi grave e recentemente sintomatica dell'arteria carotide intracranica (ICA) o dell'arteria cerebrale media (MCA).

   In questo studio clinico randomizzato in aperto, verranno inclusi pazienti con stenosi recentemente sintomatica e grave dell'arteria carotide intracranica (ICA) o dell'arteria cerebrale media (MCA) con riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) compromessa. La CVR sarà misurata con l'indice di apnea mediante Doppler transcranico (TCD) e la tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) sotto stimolo con acetazolamide. I pazienti che soddisfano i criteri di eleggibilità verranno randomizzati a ricevere la migliore terapia medica (secondo le linee guida internazionali e le pratiche istituzionali) o un'iniezione sottocutanea di Dulaglutide (0,75 mg e titolazione a 1,5 mg, se indicato) una volta alla settimana, in aggiunta alla migliore terapia medica. La CVR sarà misurata nuovamente al completamento di 1 anno. La risonanza magnetica cerebrale sarà ripetuta per valutare eventuali nuove lesioni cerebrali ischemiche. Tutti i pazienti saranno seguiti per due anni per eventi cerebrali ischemici.

   Ipotizziamo che l'aggiunta della terapia con GLP1 RA porti a una riduzione di almeno 4 unità nella CVR alla SPECT rispetto alla migliore terapia medica.

   1. Razionale per lo Scopo dello Studio Agonisti del recettore GLP1 (GLP1 RA) oltre la riduzione del glucosio Il peptide-1 simile al glucagone (GLP1) è stato scoperto nel 1987. Il GLP1 potenzia il rilascio di insulina in risposta all'ingestione di glucosio, noto come effetto incretino. Oltre al rilascio di insulina, il GLP1 esercita altri effetti che migliorano il metabolismo del glucosio. Inoltre, il GLP1 ritarda lo svuotamento gastrico e aumenta la sazietà, rendendolo un bersaglio ideale per il trattamento del diabete e dell'obesità. Le persone con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) spesso hanno un effetto incretino ridotto. Il primo agonista del recettore GLP1 (GLP1 RA), exenatide, è stato approvato nel 2005 per il trattamento del T2DM. Da allora, sono stati sviluppati diversi GLP1 RA. La maggior parte dei GLP1 RA viene somministrata tramite iniezione sottocutanea: semaglutide, albiglutide e dulaglutide somministrati tramite iniezioni settimanali, un'opzione attraente per i pazienti con T2DM, offrendo convenienza e aderenza.

      I GLP1 RA non sono stati testati principalmente per il loro effetto sulla riduzione del rischio di ictus! Nel 2008, la FDA ha imposto che tutti gli studi relativi all'uso di nuovi farmaci per il diabete riportino studi sugli esiti cardiovascolari (CVOT), dopo l'esperienza dello studio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), che ha riportato una mortalità più elevata per cause cardiovascolari con un controllo glicemico intensivo.

      I CVOT obbligatori per i nuovi farmaci per il diabete sono stati salutati come rivoluzionari poiché hanno rivelato effetti cardioprotettivi dei GLP1 RA che hanno cambiato il paradigma di trattamento del T2DM.

      I GLP1 RA hanno ridotto gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), che consistono in morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. Interessante, la riduzione dei MACE è stata guidata dalla riduzione dell'ictus non fatale, in particolare per i GLP1 RA a iniezione settimanale, Semaglutide e Dulaglutide. Tuttavia, questi studi hanno riportato l'ictus come un composito di tutti i sottotipi di ictus.

      Non c'erano informazioni sulla presenza di ICAD negli studi sui GLP1 RA. Sebbene un migliore controllo del DM possa portare a una riduzione dell'ischemia cerebrale nei pazienti con malattia dei piccoli vasi (ictus lacunari), se i pazienti con ICAD traggano un beneficio simile rimane sconosciuto. Poiché uno degli effetti importanti dei GLP1 RA è il miglioramento della funzione endoteliale, crediamo fermamente che i pazienti con ICAD grave (con CVR compromessa, quindi presunta disfunzione endoteliale) possano trarre un beneficio preferenziale nella prevenzione degli episodi cerebrali ischemici.

      GLP1 RA e il suo potenziale nella prevenzione dell'ictus nell'ICAD I pazienti diabetici hanno un rischio sproporzionatamente più elevato di ictus e di mortalità e morbidità post-ictus (esiti funzionali scarsi e alto rischio di recidive). I risultati dei GLP1 RA nella riduzione dell'ictus non fatale in diversi studi e meta-analisi forniscono una forte motivazione per esaminare l'ipotesi che i GLP1 RA possano ridurre il rischio di ictus tra i pazienti con ICAD. Se dimostrato, il trattamento con GLP1 RA colmerà il divario clinico e cambierà le linee guida di trattamento per la gestione dei pazienti ad alto rischio.

   2. Razionale per la Popolazione dello Studio La nostra popolazione target sono pazienti con stenosi recentemente sintomatica e grave dell'ICA intracranica o della MCA, con riserva vasodilatatoria compromessa alla SPECT sotto stimolo con acetazolamide. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazioni simili in momenti simili.
   3. Razionale per il Disegno dello Studio Un importante meccanismo d'azione dei GLP1 RA è il miglioramento della funzione endoteliale, che può essere valutato tramite la misurazione della riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) nei pazienti con ICAD grave. Crediamo che i GLP1 RA sarebbero benefici per i pazienti con ICAD grave e porterebbero a un miglioramento della riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) nei pazienti con stenosi grave e recentemente sintomatica dell'arteria carotide intracranica (ICA) o dell'arteria cerebrale media (MCA).

   In questo studio clinico randomizzato in aperto, verranno inclusi pazienti con stenosi recentemente sintomatica e grave dell'ICA o della MCA con CVR compromessa. La CVR sarà misurata con l'indice di apnea TCD e la SPECT sotto stimolo con acetazolamide. I pazienti che soddisfano i criteri di eleggibilità verranno randomizzati a ricevere la migliore terapia medica (secondo le linee guida internazionali e le pratiche istituzionali) o un'iniezione sottocutanea di Dulaglutide (0,75 mg e titolazione a 1,5 mg) una volta alla settimana, in aggiunta alla migliore terapia medica. La CVR sarà misurata nuovamente al completamento di 1 anno. La risonanza magnetica cerebrale sarà ripetuta per valutare eventuali nuove lesioni cerebrali ischemiche. Tutti i pazienti saranno seguiti per due anni per eventi cerebrali ischemici.

   Ipotizziamo che l'aggiunta della terapia con GLP1 RA porti a una riduzione di almeno 4 unità nella CVR alla SPECT rispetto alla migliore terapia medica.

2. IPOTESI E OBIETTIVI

2.1 Obiettivi Primari - Valutare se la terapia con GLP1 RA (Dulaglutide) porti a un miglioramento della riserva vasodilatatoria cerebrale (CVR) di almeno 4 punti nei pazienti con stenosi recentemente sintomatica e grave dell'ICA o della MCA.

2.2 Obiettivi Secondari i) Valutare l'impatto della terapia con agonista GLP1 (Dulaglutide) sulla recidiva di eventi cerebrali ischemici nei pazienti con stenosi recentemente sintomatica e grave dell'arteria carotide interna intracranica (ICA) o dell'arteria cerebrale media (MCA) entro 1 anno (per valutare l'effetto del trattamento durante la terapia).

ii) Valutare se la terapia con agonista GLP1 (Dulaglutide) riduca l'infarto miocardico (MI), la mortalità per tutte le cause e gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE, inclusi morte cardiovascolare, MI non fatale e/o ictus ischemico non fatale) entro 2 anni (per valutare i benefici sostenuti).

2.4 Rischi e benefici potenziali:

1. End Point - Efficacia

   End point primario:

   Variazione della CVR alla SPECT con acetazolamide alla fine del trattamento rispetto al basale.

   End point secondari:

   A. Occorrenza di TIA o ictus nel territorio dell'arteria intracranica interessata entro 1 anno di follow-up.

   B. TIA o ictus o infarto miocardico (MI), mortalità per tutte le cause e eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE, inclusi morte cardiovascolare, MI non fatale e/o ictus ischemico non fatale) entro 2 anni di follow-up.

2. End Point - Sicurezza Per i pazienti randomizzati a ricevere Dulaglutide, registreremo eventuali reazioni avverse (dolore nel sito di iniezione, nausea, vomito, dolore addominale, indigestione, diarrea, perdita di appetito, episodi di ipoglicemia o eruzioni cutanee ecc.).