Rolle von GLP1 RA Dulaglutid bei schwerer intrakranieller Atherosklerose (RADIANT)

1. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Intrakranielle große arterielle atherosklerotische Erkrankung (ICAD) ist in asiatischen Bevölkerungen weit verbreitet. Das Risiko nachfolgender zerebraler ischämischer Episoden bei ICAD liegt trotz aktuell bester medizinischer Behandlung innerhalb eines Jahres zwischen 10-30 % und ist bei Patienten mit schwerer Stenose höher.

   1.1 Allgemeine Einleitung Kürzliche glukosesenkende kardiovaskuläre Endpunktstudien deuteten darauf hin, dass Glucagon-like-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten (GLP1 RA) schwere kardiovaskuläre Ereignisse (CVOTs), einschließlich nicht-tödlicher Schlaganfälle, reduzierten. Allerdings ist der Mechanismus, durch den diese Mittel Schlaganfälle reduzieren, unklar.

   1.2 Begründung und Rechtfertigung der Studie Ein wichtiger Wirkmechanismus von GLP1 RA ist die Verbesserung der Endothelfunktion, die durch die Beurteilung der zerebralen Vasodilatationsreserve (CVR) bei Patienten mit schwerer ICAD evaluiert werden kann. Wir glauben, dass GLP1 RA für Patienten mit schwerer ICAD vorteilhaft wäre und zu einer Verbesserung der zerebralen Vasodilatationsreserve (CVR) bei Patienten mit schwerer und kürzlich symptomatischer Stenose der intrakraniellen Karotisarterie (ICA) oder der Arteria cerebri media (MCA) führen würde.

   In dieser offenen, randomisierten klinischen Studie werden Patienten mit kürzlich symptomatischer und schwerer Stenose der intrakraniellen Karotisarterie (ICA) oder der Arteria cerebri media (MCA) mit eingeschränkter zerebraler Vasodilatationsreserve (CVR) eingeschlossen. CVR wird mit dem transkraniellen Doppler (TCD) Atemanhalteindex und der Acetazolamid-challenged Single-Photonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) gemessen. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden randomisiert, um entweder die beste medikamentöse Therapie (gemäß internationalen Leitlinien und institutionellen Praktiken) oder zusätzlich zur besten medikamentösen Therapie einmal wöchentlich Dulaglutid subkutane Injektion (0,75 mg und bei Indikation Titration auf 1,5 mg) zu erhalten. CVR wird nach Abschluss von 1 Jahr erneut gemessen. Eine MRT des Gehirns wird wiederholt, um neue ischämische Hirnläsionen zu bewerten. Alle Patienten werden zwei Jahre lang auf zerebrale ischämische Ereignisse nachbeobachtet.

   Wir stellen die Hypothese auf, dass die Hinzufügung von GLP1-RA-Therapie im Vergleich zur besten medikamentösen Therapie zu einer Reduktion von mindestens 4 Einheiten in der CVR bei SPECT führen würde.

   1. Begründung des Studienzwecks GLP1-Rezeptor-Agonisten (GLP1 RA) über die Glukosesenkung hinaus Glucagon-like Peptid 1 (GLP1) wurde 1987 entdeckt. GLP1 verstärkt die Freisetzung von Insulin als Reaktion auf die Glukoseaufnahme, bekannt als Inkretingeffekt. Zusätzlich zur Insulinfreisetzung übt GLP1 andere Effekte aus, die den Glukosestoffwechsel verbessern. Außerdem verzögert GLP1 die Magenentleerung und erhöht das Sättigungsgefühl, was es zu einem idealen Ziel für die Behandlung von Diabetes und Adipositas macht. Menschen mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) haben oft einen reduzierten Inkretingeffekt. Der erste GLP1-Rezeptor-Agonist (GLP1 RA) Exenatid wurde 2005 zur Behandlung von T2DM zugelassen. Seitdem wurden mehrere GLP1 RAs entwickelt. Die meisten GLP1 RAs werden über subkutane Injektion verabreicht – Semaglutid, Albiglutid und Dulaglutid werden über einmal wöchentliche Injektionen verabreicht, eine attraktive Option für Patienten mit T2DM, die Bequemlichkeit und Compliance bietet.

      GLP1 RA wurden nicht primär auf ihre Wirkung zur Reduktion des Schlaganfallrisikos getestet! Im Jahr 2008 verlangte die FDA nach den Erfahrungen aus der ACCORD-Studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), die eine höhere Mortalität aufgrund kardiovaskulärer Ursachen bei intensiver glykämischer Kontrolle berichtete, dass alle Studien im Zusammenhang mit der Verwendung neuerer Diabetesmedikamente kardiovaskuläre Endpunktstudien (CVOTs) berichten.

      Die vorgeschriebenen CVOTs für die neuen Diabetesmedikamente werden als transformativ gefeiert, da die CVOTs kardioprotektive Effekte von GLP1 RAs aufdeckten, die das Behandlungsparadigma von T2DM verschoben.

      GLP1 RAs reduzierten MACE (schwere kardiovaskuläre Ereignisse), die aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall bestehen. Interessanterweise wurde die Reduktion der MACE durch die Reduktion der nicht-tödlichen Schlaganfälle vorangetrieben, insbesondere für die einmal wöchentlich injizierten GLP1 RAs, Semaglutid und Dulaglutid. Allerdings berichteten diese Studien Schlaganfälle als zusammengesetzt aus allen Subtypen von Schlaganfällen.

      Es gab keine Informationen über das Vorliegen von ICAD in GLP1-RA-Studien. Während eine bessere Kontrolle von DM zu reduzierter zerebraler Ischämie bei Patienten mit Kleingefäßerkrankung (lakunäre Schlaganfälle) führen kann, bleibt unbekannt, ob Patienten mit ICAD einen ähnlichen Nutzen haben. Da einer der wichtigen Effekte von GLP1 RA über die Verbesserung der Endothelfunktion erfolgt, glauben wir stark, dass Patienten mit schwerer ICAD (mit eingeschränkter CVR – also vermuteter Endotheldysfunktion) einen bevorzugten Nutzen bei der Prävention zerebraler ischämischer Episoden haben könnten.

      GLP1 RA und sein Potenzial in der Schlaganfallprävention bei ICAD Diabetiker haben ein unverhältnismäßig höheres Risiko für Schlaganfall und post-Schlaganfall-Mortalität und Morbiditäten (schlechte funktionelle Ergebnisse und hohes Rezidivrisiko). Die Befunde von GLP1 RAs in der Reduktion nicht-tödlicher Schlaganfälle in mehreren Studien und Metaanalysen liefern die starke Motivation, die Hypothese zu untersuchen, dass GLP1 RA das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit ICAD reduzieren könnte. Wenn bewiesen, wird die GLP1-RA-Behandlung die klinische Lücke schließen und die Behandlungsleitlinien für das Management von Hochrisikopatienten ändern.

   2. Begründung der Studienpopulation Unsere Zielpopulation sind Patienten mit kürzlich symptomatischer und schwerer Stenose der intrakraniellen ICA oder MCA mit eingeschränkter Vasodilatationsreserve bei Acetazolamid-challenge SPECT. Alle Patienten werden ähnliche Bewertungen zu ähnlichen Zeitpunkten durchlaufen.
   3. Begründung des Studiendesigns Ein wichtiger Wirkmechanismus von GLP1 RA ist die Verbesserung der Endothelfunktion, die durch die Beurteilung der zerebralen Vasodilatationsreserve (CVR) bei Patienten mit schwerer ICAD evaluiert werden kann. Wir glauben, dass GLP1 RA für Patienten mit schwerer ICAD vorteilhaft wäre und zu einer Verbesserung der zerebralen Vasodilatationsreserve (CVR) bei Patienten mit schwerer und kürzlich symptomatischer Stenose der intrakraniellen Karotis (ICA) oder der Arteria cerebri media (MCA) führen würde.

   In dieser offenen, randomisierten klinischen Studie werden Patienten mit kürzlich symptomatischer und schwerer Stenose der ICA oder MCA mit eingeschränkter CVR eingeschlossen. CVR wird mit TCD Atemanhalteindex und Acetazolamid-challenged SPECT gemessen. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden randomisiert, um entweder die beste medikamentöse Therapie (gemäß internationalen Leitlinien und institutionellen Praktiken) oder zusätzlich zur besten medikamentösen Therapie einmal wöchentlich Dulaglutid subkutane Injektion (0,75 mg und Titration auf 1,5 mg) zu erhalten. CVR wird nach Abschluss von 1 Jahr erneut gemessen. Eine MRT des Gehirns wird wiederholt, um neue ischämische Hirnläsionen zu bewerten. Alle Patienten werden zwei Jahre lang auf zerebrale ischämische Ereignisse nachbeobachtet.

   Wir stellen die Hypothese auf, dass die Hinzufügung von GLP1-RA-Therapie im Vergleich zur besten medikamentösen Therapie zu einer Reduktion von mindestens 4 Einheiten in der CVR bei SPECT führen würde.

2. HYPOTHESE UND ZIELE

2.1 Primäre Ziele – Zu bewerten, ob GLP1-RA (Dulaglutid)-Therapie zu einer Verbesserung der zerebralen Vasodilatationsreserve (CVR) um mindestens 4 Punkte bei Patienten mit kürzlich symptomatischer und schwerer Stenose der ICA oder MCA führen würde.

2.2 Sekundäre Ziele i) Zu bewerten, welchen Einfluss GLP1-Agonist (Dulaglutid)-Therapie auf das Wiederauftreten zerebraler ischämischer Ereignisse bei Patienten mit kürzlich symptomatischer und schwerer Stenose der intrakraniellen Arteria carotis interna (ICA) oder der Arteria cerebri media (MCA) innerhalb von 1 Jahr hat (zur Bewertung des Behandlungseffekts während der Therapie).

ii) Zu bewerten, ob GLP1-Agonist (Dulaglutid)-Therapie Myokardinfarkt (MI), Gesamtmortalität und schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem MI und/oder nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall) innerhalb von 2 Jahren reduziert (zur Bewertung nachhaltiger Vorteile).

2.4 Potenzielle Risiken und Vorteile:

1. Endpunkte – Wirksamkeit

   Primärer Endpunkt:

   Veränderung der CVR bei Acetazolamid SPECT am Ende der Behandlung gegenüber dem Ausgangswert.

   Sekundäre Endpunkte:

   A. Auftreten von TIA oder Schlaganfall im Versorgungsgebiet der betroffenen intrakraniellen Arterie innerhalb von 1 Jahr Nachbeobachtung.

   B. TIA oder Schlaganfall oder Myokardinfarkt (MI), Gesamtmortalität und schwere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, einschließlich kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem MI und/oder nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall) innerhalb von 2 Jahren Nachbeobachtung.

2. Endpunkte – Sicherheit Für Patienten, die randomisiert Dulaglutid erhalten, werden wir aufzeichnen, ob unerwünschte Reaktionen auftreten (Schmerzen an der Injektionsstelle, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Durchfall, Appetitverlust, Hypoglykämie-Episoden oder Hautausschläge etc.).