Función del agonista del receptor de GLP1 Dulaglutida en la aterosclerosis intracraneal grave (RADIANT)

1. ANTECEDENTES Y FUNDAMENTOS La enfermedad aterosclerótica de las grandes arterias intracraneales (ICAD) es muy prevalente entre los asiáticos. El riesgo de episodios isquémicos cerebrales posteriores en la ICAD oscila entre el 10-30% en 1 año a pesar del mejor tratamiento médico actual, siendo mayor en pacientes con estenosis grave.

   1.1 Introducción general Los ensayos recientes sobre resultados cardiovasculares de la reducción de la glucosa sugirieron que los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP1 RA) redujeron los eventos cardiovasculares adversos mayores (CVOTs), incluido el accidente cerebrovascular no fatal. Sin embargo, el mecanismo o mecanismos por los cuales estos agentes reducen el accidente cerebrovascular siguen sin estar claros.

   1.2 Justificación y fundamento del estudio Un mecanismo de acción importante de los GLP1 RA es la mejora de la función endotelial, que puede evaluarse mediante la evaluación de la reserva vasodilatadora cerebral (CVR) en pacientes con ICAD grave. Creemos que los GLP1 RA serían beneficiosos para los pacientes con ICAD grave y conducirían a una mejora en la reserva vasodilatadora cerebral (CVR) en pacientes con estenosis grave y recientemente sintomática de la arteria carótida intracraneal (ICA) o de la arteria cerebral media (MCA).

   En este ensayo clínico aleatorizado abierto, se incluirán pacientes con estenosis recientemente sintomática y grave de la arteria carótida intracraneal (ICA) o de la arteria cerebral media (MCA) con reserva vasodilatadora cerebral (CVR) alterada. La CVR se medirá con el índice de apnea en el Doppler transcraneal (TCD) y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) con acetazolamida. Los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad serán aleatorizados para recibir la mejor terapia médica (según las guías internacionales y las prácticas institucionales) o una inyección subcutánea de Dulaglutida (0.75mg y titulando a 1.5mg, si está indicado) una vez por semana, además de la mejor terapia médica. La CVR se medirá nuevamente al finalizar 1 año. Se repetirá la resonancia magnética del cerebro para evaluar cualquier nueva lesión cerebral isquémica. Todos los pacientes serán seguidos durante dos años por eventos isquémicos cerebrales.

   Hipotetizamos que la adición de la terapia GLP1 RA conduciría a una reducción de al menos 4 unidades en la CVR en SPECT en comparación con la mejor terapia médica.

   1. Fundamento del propósito del estudio Agonistas del receptor GLP1 (GLP1 RA) más allá de la reducción de la glucosa El péptido similar al glucagón 1 (GLP1) fue descubierto en 1987. El GLP1 mejora la liberación de insulina en respuesta a la ingesta de glucosa, conocido como efecto incretina. Además de la liberación de insulina, el GLP1 ejerce otros efectos que mejoran el metabolismo de la glucosa. Además, el GLP1 retrasa el vaciamiento gástrico y aumenta la saciedad, convirtiéndolo en un objetivo ideal para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) a menudo tienen un efecto incretina reducido. El primer agonista del receptor GLP1 (GLP1 RA), exenatida, fue aprobado en 2005 para tratar la T2DM. Desde entonces, se han desarrollado varios GLP1 RAs. La mayoría de los GLP1 RAs se administran mediante inyección subcutánea: semaglutida, albiglutida y dulaglutida administradas mediante inyecciones semanales, una opción atractiva para pacientes con T2DM, proporcionando conveniencia y cumplimiento.

      Los GLP1 RA no se probaron principalmente por su efecto en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular. En 2008, la FDA exigió que todos los ensayos relacionados con el uso de nuevos fármacos para la diabetes informaran sobre ensayos de resultados cardiovasculares (CVOTs), después de la experiencia del ensayo ACCORD (Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes), que informó una mayor mortalidad por causas cardiovasculares con un control glucémico intensivo.

      Los CVOTs obligatorios para los nuevos fármacos para la diabetes son aclamados como transformadores, ya que los CVOTs revelaron efectos cardioprotectores de los GLP1 RAs que cambiaron el paradigma de tratamiento de la T2DM.

      Los GLP1 RAs redujeron los MACE (eventos cardiovasculares adversos mayores) que consisten en muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal. Curiosamente, la reducción en los MACE fue impulsada por la reducción en el accidente cerebrovascular no fatal, en particular para los GLP1 RAs de inyección semanal, Semaglutida y Dulaglutida. Sin embargo, estos ensayos informaron el accidente cerebrovascular como un compuesto de todos los subtipos de accidentes cerebrovasculares.

      No había información sobre la presencia de ICAD en los ensayos de GLP1 RA. Si bien un mejor control de la DM puede conducir a una reducción de la isquemia cerebral en pacientes con enfermedad de pequeños vasos (accidentes cerebrovasculares lacunares), si los pacientes con ICAD también obtuvieron un beneficio similar sigue siendo desconocido. Dado que uno de los efectos importantes de los GLP1 RA es a través de la mejora de la función endotelial, creemos firmemente que los pacientes con ICAD grave (con CVR alterada, por lo tanto, presunta disfunción endotelial) pueden obtener un beneficio preferencial en la prevención de episodios isquémicos cerebrales.

      GLP1 RA y su potencial en la prevención del accidente cerebrovascular en la ICAD Los pacientes diabéticos tienen un riesgo desproporcionadamente mayor de accidente cerebrovascular y de mortalidad y morbilidades posteriores al accidente cerebrovascular (resultados funcionales deficientes y alto riesgo de recurrencias). Los hallazgos de los GLP1 RAs en la reducción del accidente cerebrovascular no fatal en varios ensayos y metanálisis proporcionan la fuerte motivación para examinar la hipótesis de que los GLP1 RA pueden reducir el riesgo de accidente cerebrovascular entre pacientes con ICAD. Si se demuestra, el tratamiento con GLP1 RA cerrará la brecha clínica y cambiará las guías de tratamiento para manejar pacientes de alto riesgo.

   2. Fundamento de la población del estudio Nuestra población objetivo son pacientes con estenosis recientemente sintomática y grave de la ICA o MCA intracraneal, con reserva vasodilatadora alterada en la SPECT con acetazolamida. Todos los pacientes se someterán a evaluaciones similares en momentos similares.
   3. Fundamento del diseño del estudio Un mecanismo de acción importante de los GLP1 RA es la mejora de la función endotelial, que puede evaluarse mediante la evaluación de la reserva vasodilatadora cerebral (CVR) en pacientes con ICAD grave. Creemos que los GLP1 RA serían beneficiosos para los pacientes con ICAD grave y conducirían a una mejora en la reserva vasodilatadora cerebral (CVR) en pacientes con estenosis grave y recientemente sintomática de la arteria carótida intracraneal (ICA) o de la arteria cerebral media (MCA).

   En este ensayo clínico aleatorizado abierto, se incluirán pacientes con estenosis recientemente sintomática y grave de la ICA o MCA con CVR alterada. La CVR se medirá con el índice de apnea en TCD y la SPECT con acetazolamida. Los pacientes que cumplan los criterios de elegibilidad serán aleatorizados para recibir la mejor terapia médica (según las guías internacionales y las prácticas institucionales) o una inyección subcutánea de Dulaglutida (0.75mg y titulando a 1.5mg) una vez por semana, además de la mejor terapia médica. La CVR se medirá nuevamente al finalizar 1 año. Se repetirá la resonancia magnética del cerebro para evaluar cualquier nueva lesión cerebral isquémica. Todos los pacientes serán seguidos durante dos años por eventos isquémicos cerebrales.

   Hipotetizamos que la adición de la terapia GLP1 RA conduciría a una reducción de al menos 4 unidades en la CVR en SPECT en comparación con la mejor terapia médica.

2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS

2.1 Objetivos primarios - Evaluar si la terapia GLP1 RA (Dulaglutida) conduciría a una mejora en la reserva vasodilatadora cerebral (CVR) de al menos 4 puntos en pacientes con estenosis recientemente sintomática y grave de la ICA o MCA.

2.2 Objetivos secundarios i) Evaluar el impacto de la terapia con agonista GLP1 (Dulaglutida) en la recurrencia del evento isquémico cerebral en pacientes con estenosis recientemente sintomática y grave de la arteria carótida interna intracraneal (ICA) o de la arteria cerebral media (MCA) dentro de 1 año (para evaluar el efecto del tratamiento durante la terapia).

ii) Evaluar si la terapia con agonista GLP1 (Dulaglutida) reduciría el infarto de miocardio (IM), la mortalidad por todas las causas y los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, incluida la muerte cardiovascular, IM no fatal y/o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) dentro de 2 años (para evaluar los beneficios sostenidos).

2.4 Riesgos y beneficios potenciales:

1. Puntos finales - Eficacia

   Punto final primario:

   Cambio en la CVR en la SPECT con acetazolamida al final del tratamiento desde la línea base.

   Puntos finales secundarios:

   A. Ocurrencia de AIT o accidente cerebrovascular en el territorio de la arteria intracraneal afectada dentro de 1 año de seguimiento.

   B. AIT o accidente cerebrovascular o infarto de miocardio (IM), mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, incluida la muerte cardiovascular, IM no fatal y/o accidente cerebrovascular isquémico no fatal) dentro de 2 años de seguimiento.

2. Puntos finales - Seguridad Para los pacientes aleatorizados para recibir Dulaglutida, registraremos si hay alguna reacción adversa (dolor en el lugar de la inyección, náuseas, vómitos, dolor de estómago, indigestión, diarrea, pérdida de apetito, episodios de hipoglucemia o erupciones cutáneas, etc.).