GLP1 RA Dulaglutidin rooli vaikeassa aivoverisuonien ateroskleroosissa (RADIANT)

1. TAUSTA JA PERUSTELUT Aivoverisuonten suuren valtimon ateroskleroottinen sairaus (ICAD) on laajalti yleinen aasialaisilla. ICAD:n seuraavien aivoinfarktien riski vaihtelee 10–30 %:n välillä vuoden sisällä nykyisestä parhaasta lääkehoidosta huolimatta, ja se on korkeampi potilailla, joilla on vakava ahtauma.

   1.1 Yleinen johdanto Viimeaikaiset glukoositasoa alentavat sydän- ja verisuonitapahtumien tutkimukset viittaavat siihen, että glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP1 RA) vähensi merkittäviä haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia (CVOT), mukaan lukien ei-tappavaa aivohalvausta. Näiden lääkkeiden mekanismi(t), joilla ne vähentävät aivohalvausta, jäävät kuitenkin epäselviksi.

   1.2 Tutkimuksen perustelut ja perustelu Yksi tärkeä GLP1 RA:n toimintamekanismi on endoteelitoiminnan parantaminen, jota voidaan arvioida arvioimalla aivoverenkierto-varantokykyä (CVR) potilailla, joilla on vakava ICAD. Uskomme, että GLP1 RA olisi hyödyllinen potilaille, joilla on vakava ICAD, ja johtaisi aivoverenkierto-varantokyvyn (CVR) parantumiseen potilailla, joilla on vakava ja äskettäin oireileva aivoverisuonten kaulanvaltimon (ICA) tai keskiaivoartierin (MCA) ahtauma.

   Tässä avoimessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa otetaan mukaan potilaita, joilla on äskettäin oireileva ja vakava aivoverisuonten kaulanvaltimon (ICA) tai keskiaivoartierin (MCA) ahtauma heikentyneellä aivoverenkierto-varantokyvyllä (CVR). CVR mitataan transkraniaalisella Doppler (TCD) hengityksenpidon indeksillä ja asetatsolamidia käyttävällä yksifotoniemissiotietokonetomografialla (SPECT). Soveltuvuuskriteerit täyttävät potilaat satunnaistetaan saamaan parasta lääkehoitoa (kansainvälisten ohjeiden ja laitoksen käytäntöjen mukaisesti) tai Dulaglutidin ihonalaisruiske (0,75 mg ja tarvittaessa titraus 1,5 mg:aan) kerran viikossa parhaan lääkehoidon lisäksi. CVR mitataan uudelleen vuoden kuluttua. Aivojen magneettikuvaus toistetaan arvioimaan mahdollisia uusia iskeemisiä aivovaurioita. Kaikkia potilaita seurataan kahden vuoden ajan aivoinfarktitapahtumien varalta.

   Oletamme, että GLP1 RA -hoidon lisääminen johtaisi vähintään 4 yksikön vähenemiseen CVR:ssä SPECT:ssä verrattuna parhaaseen lääkehoitoon.

   1. Tutkimuksen tarkoituksen perustelut GLP1-reseptoriagonistit (GLP1 RA) glukoositasoa alentamisen lisäksi Glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP1) löydettiin vuonna 1987. GLP1 parantaa insuliinin vapautumista glukoosin nauttimisen yhteydessä, tunnetaan inkretiinivaikutuksena. Insuliinin vapautumisen lisäksi GLP1:llä on muita vaikutuksia, jotka parantavat glukoosin aineenvaihduntaa. Lisäksi GLP1 viivyttää mahalaukun tyhjentymistä ja lisää kylläisyyden tunnetta, mikä tekee siitä ihanteellisen kohteen diabeteksen ja liikalihavuuden hoidossa. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla on usein heikentynyt inkretiinivaikutus. Ensimmäinen GLP1-reseptoriagonisti (GLP1 RA) eksenatiidi hyväksyttiin vuonna 2005 tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Siitä lähtien on kehitetty useita GLP1 RA:ita. Useimmat GLP1 RA:ista annetaan ihonalaisruiskeina – semaglutiidi, albiglutiidi ja dulaglutiidi, jotka annetaan kerran viikossa, mikä on houkutteleva vaihtoehto tyypin 2 diabetesta sairastaville potilaille tarjoten mukavuutta ja hoitoon sitoutumista.

      GLP1 RA:ita ei alun perin testattu niiden vaikutuksesta aivohalvausriskin vähentämiseen! Vuonna 2008 FDA määräsi, että kaikkien uusimpien diabeteksen lääkkeiden käyttöön liittyvien tutkimusten on raportoitava sydän- ja verisuonitapahtumien tutkimukset (CVOT), ACCORD-tutkimuksen (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) kokemuksen jälkeen, joka raportoi korkeamman kuolleisuuden sydän- ja verisuonisyistä intensiivisen glukoositasonsäätelyn yhteydessä.

      Uusille diabeteksen lääkkeille määrätyt CVOT-tutkimukset on kunnioitettu mullistavina, sillä CVOT-tutkimukset paljastivat GLP1 RA:iden sydäntä suojaavat vaikutukset, jotka muuttivat tyypin 2 diabeteksen hoitoparadigmaa.

      GLP1 RA:t vähensivät MACE:a (merkittävät haitalliset sydän- ja verisuonitapahtumat), joka koostuu sydän- ja verisuonikuolemista, ei-tappavasta sydäninfarktista ja ei-tappavasta aivohalvauksesta. Mielenkiintoista kyllä, MACE:n väheneminen johtui ei-tappavien aivohalvausten vähenemisestä, erityisesti kerran viikossa annettavien GLP1 RA:iden, Semaglutiidin ja Dulaglutiidin, osalta. Nämä tutkimukset raportoivat kuitenkin aivohalvauksista kaikkien alatyyppien yhdistelmänä.

      GLP1 RA -tutkimuksissa ei ollut tietoa ICAD:n esiintymisestä. Vaikka parempi diabeteksen hallinta voi johtaa vähenemiseen aivojen iskemiassa potilailla, joilla on pieniä verisuonia koskeva sairaus (lakunaarinen aivohalvaus), on tuntematonta, hyötyvätkö ICAD-potilaat samankaltaisesta hyödystä. Koska yksi GLP1 RA:n tärkeistä vaikutuksista on endoteelitoiminnan parantaminen, uskomme vahvasti, että potilaat, joilla on vakava ICAD (heikentyneellä CVR:llä – oletettavasti endoteelitoimintahäiriö), saattavat saada etuoikeutetun hyödyn aivoinfarktien ehkäisyssä.

      GLP1 RA ja sen potentiaali aivohalvauksen ehkäisyssä ICAD:ssa Diabetesta sairastavilla on suhteettoman korkeampi aivohalvausriski sekä aivohalvauksen jälkeinen kuolleisuus ja sairastavuus (huonot toiminnalliset tulokset ja korkea uusiutumisriski). GLP1 RA:iden löydökset ei-tappavien aivohalvausten vähentämisestä useissa tutkimuksissa ja meta-analyysissä tarjoavat vahvan motivaation tutkia hypoteesia, että GLP1 RA saattaa vähentää aivohalvausriskiä ICAD-potilailla. Jos tämä osoittautuu todeksi, GLP1 RA -hoito sulkee kliinisen kuilun ja muuttaa hoito-ohjeita korkean riskin potilaiden hoidossa.

   2. Tutkimusväestön perustelut Kohdeväestömme ovat potilaat, joilla on äskettäin oireileva ja vakava aivoverisuonten ICA:n tai MCA:n ahtauma heikentyneellä verenkierto-varantokyvyllä asetatsolamidia käyttävällä SPECT-tutkimuksella. Kaikki potilaat käyvät läpi samanlaiset arvioinnit samoina ajanjaksoina.
   3. Tutkimussuunnitelman perustelut Yksi tärkeä GLP1 RA:n toimintamekanismi on endoteelitoiminnan parantaminen, jota voidaan arvioida arvioimalla aivoverenkierto-varantokykyä (CVR) potilailla, joilla on vakava ICAD. Uskomme, että GLP1 RA olisi hyödyllinen potilaille, joilla on vakava ICAD, ja johtaisi aivoverenkierto-varantokyvyn (CVR) parantumiseen potilailla, joilla on vakava ja äskettäin oireileva aivoverisuonten kaulanvaltimon (ICA) tai keskiaivoartierin (MCA) ahtauma.

   Tässä avoimessa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa otetaan mukaan potilaita, joilla on äskettäin oireileva ja vakava ICA:n tai MCA:n ahtauma heikentyneellä CVR:llä. CVR mitataan TCD hengityksenpidon indeksillä ja asetatsolamidia käyttävällä SPECT:llä. Soveltuvuuskriteerit täyttävät potilaat satunnaistetaan saamaan parasta lääkehoitoa (kansainvälisten ohjeiden ja laitoksen käytäntöjen mukaisesti) tai Dulaglutidin ihonalaisruiske (0,75 mg ja titraus 1,5 mg:aan) kerran viikossa parhaan lääkehoidon lisäksi. CVR mitataan uudelleen vuoden kuluttua. Aivojen magneettikuvaus toistetaan arvioimaan mahdollisia uusia iskeemisiä aivovaurioita. Kaikkia potilaita seurataan kahden vuoden ajan aivoinfarktitapahtumien varalta.

   Oletamme, että GLP1 RA -hoidon lisääminen johtaisi vähintään 4 yksikön vähenemiseen CVR:ssä SPECT:ssä verrattuna parhaaseen lääkehoitoon.

2. HYPPOTEESI JA TAVOITTEET

2.1 Pääasialliset tavoitteet – Arvioida, johtaako GLP1 RA (Dulaglutiidi) -hoito aivoverenkierto-varantokyvyn (CVR) parantumiseen vähintään 4 pistettä potilailla, joilla on äskettäin oireileva ja vakava ICA:n tai MCA:n ahtauma.

2.2 Toissijaiset tavoitteet i) Arvioida GLP1-agonistin (Dulaglutiidi) hoidon vaikutusta aivoinfarktitapahtuman uusiutumiseen potilailla, joilla on äskettäin oireileva ja vakava aivoverisuonten sisemman kaulanvaltimon (ICA) tai keskiaivoartierin (MCA) ahtauma vuoden sisällä (arvioida hoidon vaikutusta hoidon aikana).

ii) Arvioida, vähentäisikö GLP1-agonistin (Dulaglutiidi) hoito sydäninfarktia (MI), kaikkien syiden kuolleisuutta ja merkittäviä haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia (MACE, mukaan lukien sydän- ja verisuonikuolema, ei-tappava MI ja/tai ei-tappava iskeeminen aivohalvaus) kahden vuoden sisällä (arvioida kestäviä hyötyjä).

2.4 Mahdolliset riskit ja hyödyt:

1. Loppupisteet – Tehokkuus

   Pääasiallinen loppupiste:

   Muutos CVR:ssä asetatsolamidia käyttävällä SPECT:llä hoidon lopussa verrattuna lähtöarvoon.

   Toissijaiset loppupisteet:

   A. TIA:n tai aivohalvauksen esiintyminen vaikutetun aivoverisuonen alueella seurannan vuoden sisällä.

   B. TIA tai aivohalvaus tai sydäninfarkti (MI), kaikkien syiden kuolleisuus ja merkittävät haitalliset sydän- ja verisuonitapahtumat (MACE, mukaan lukien sydän- ja verisuonikuolema, ei-tappava MI ja/tai ei-tappava iskeeminen aivohalvaus) kahden vuoden seurannan sisällä.

2. Loppupisteet – Turvallisuus Potilaille, jotka satunnaistetaan saamaan Dulaglutiidia, tallennamme mahdolliset haittareaktiot (kipu ruiskeen kohdalla, pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, ruoansulatusongelmat, ripuli, ruokahalun menetys, hypoglykemian episodit tai ihottumat jne.).