Rôle du GLP1 RA Dulaglutide sur l’Athérosclérose Intracrânienne Sévère (RADIANT)

1. CONTEXTE ET JUSTIFICATION La maladie athéroscléreuse des grandes artères intracrâniennes (ICAD) est largement répandue chez les Asiatiques. Le risque d'épisodes ischémiques cérébraux ultérieurs dans l'ICAD varie de 10 à 30 % dans l'année malgré le meilleur traitement médical actuel, étant plus élevé chez les patients présentant une sténose sévère.

   1.1 Introduction générale Les récents essais cardiovasculaires sur la réduction de la glycémie suggèrent que les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP1 RA) réduisent les événements cardiovasculaires majeurs (CVOTs), y compris l'accident vasculaire cérébral non fatal. Cependant, le(s) mécanisme(s) par lequel(s) ces agents réduisent l'AVC reste(nt) incertain(s).

   1.2 Justification de l'étude Un mécanisme d'action important des GLP1 RA est l'amélioration de la fonction endothéliale, qui peut être évaluée par l'évaluation de la réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) chez les patients atteints d'ICAD sévère. Nous pensons que les GLP1 RA seraient bénéfiques pour les patients atteints d'ICAD sévère et conduiraient à une amélioration de la réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) chez les patients présentant une sténose sévère et récemment symptomatique de l'artère carotide intracrânienne (ICA) ou de l'artère cérébrale moyenne (MCA).

   Dans cet essai clinique randomisé ouvert, les patients présentant une sténose récemment symptomatique et sévère de l'artère carotide intracrânienne (ICA) ou de l'artère cérébrale moyenne (MCA) avec une réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) altérée seront inclus. La CVR sera mesurée par l'indice d'apnée en Doppler transcrânien (TCD) et la tomographie par émission de photon unique (SPECT) sous test à l'acétazolamide. Les patients répondant aux critères d'éligibilité seront randomisés pour recevoir le meilleur traitement médical (selon les directives internationales et les pratiques institutionnelles) ou une injection sous-cutanée de Dulaglutide (0,75 mg et titrée à 1,5 mg, si indiqué) une fois par semaine, en plus du meilleur traitement médical. La CVR sera mesurée à nouveau à la fin d'un an. L'IRM du cerveau sera répétée pour évaluer toute nouvelle lésion ischémique cérébrale. Tous les patients seront suivis pendant deux ans pour les événements ischémiques cérébraux.

   Nous émettons l'hypothèse que l'ajout d'un traitement par GLP1 RA entraînerait une réduction d'au moins 4 unités de la CVR en SPECT par rapport au meilleur traitement médical.

   1. Justification de l'objectif de l'étude Les agonistes des récepteurs du GLP1 (GLP1 RA) au-delà de la réduction de la glycémie Le peptide-1 de type glucagon (GLP1) a été découvert en 1987. Le GLP1 augmente la libération d'insuline en réponse à l'ingestion de glucose, connu sous le nom d'effet incrétine. En plus de la libération d'insuline, le GLP1 exerce d'autres effets qui améliorent le métabolisme du glucose. De plus, le GLP1 retarde la vidange gastrique et augmente la satiété, en faisant une cible idéale pour le traitement du diabète et de l'obésité. Les personnes atteintes de diabète de type 2 (T2DM) ont souvent un effet incrétine réduit. Le premier agoniste des récepteurs du GLP1 (GLP1 RA), l'exénatide, a été approuvé en 2005 pour traiter le T2DM. Depuis lors, plusieurs GLP1 RA ont été développés. La plupart des GLP1 RA sont administrés par injection sous-cutanée - le sémaglutide, l'albiglutide et le dulaglutide administrés par injections hebdomadaires, une option attrayante pour les patients atteints de T2DM, offrant commodité et observance.

      Les GLP1 RA n'ont pas été initialement testés pour leur effet sur la réduction du risque d'AVC ! En 2008, la FDA a exigé que tous les essais liés à l'utilisation de nouveaux médicaments antidiabétiques rapportent les résultats cardiovasculaires (CVOTs), après l'expérience de l'essai ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), qui a rapporté une mortalité plus élevée due à des causes cardiovasculaires avec un contrôle glycémique intensif.

      Les CVOTs obligatoires pour les nouveaux médicaments antidiabétiques sont salués comme transformateurs car les CVOTs ont révélé des effets cardioprotecteurs des GLP1 RA qui ont changé le paradigme de traitement du T2DM.

      Les GLP1 RA ont réduit les MACE (événements cardiovasculaires majeurs) qui comprennent la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'accident vasculaire cérébral non fatal. Fait intéressant, la réduction des MACE était principalement due à la réduction de l'accident vasculaire cérébral non fatal, en particulier pour les GLP1 RA à injection hebdomadaire, le sémaglutide et le dulaglutide. Cependant, ces essais rapportaient l'AVC comme un composite de tous les sous-types d'AVC.

      Il n'y avait pas d'informations sur la présence d'ICAD dans les essais sur les GLP1 RA. Alors qu'un meilleur contrôle du DM peut conduire à une ischémie cérébrale réduite chez les patients atteints de maladie des petits vaisseaux (AVC lacunaires), on ignore si les patients atteints d'ICAD bénéficient d'un avantage similaire. Puisque l'un des effets importants des GLP1 RA passe par l'amélioration de la fonction endothéliale, nous croyons fermement que les patients atteints d'ICAD sévère (avec CVR altérée - donc présumée dysfonction endothéliale) pourraient bénéficier d'un avantage préférentiel dans la prévention des épisodes ischémiques cérébraux.

      Les GLP1 RA et leur potentiel dans la prévention de l'AVC dans l'ICAD Les patients diabétiques ont un risque disproportionné d'AVC et de mortalité et morbidités post-AVC (mauvais résultats fonctionnels et risque élevé de récidives). Les résultats des GLP1 RA dans la réduction de l'AVC non fatal dans plusieurs essais et méta-analyses fournissent une forte motivation pour examiner l'hypothèse que les GLP1 RA pourraient réduire le risque d'AVC chez les patients atteints d'ICAD. Si cela est prouvé, le traitement par GLP1 RA comblera le fossé clinique et modifiera les directives de traitement pour la prise en charge des patients à haut risque.

   2. Justification de la population étudiée Notre population cible est les patients présentant une sténose récemment symptomatique et sévère de l'ICA intracrânienne ou de la MCA, avec une réserve vasodilatatrice altérée au test à l'acétazolamide en SPECT. Tous les patients subiront des évaluations similaires à des moments similaires.
   3. Justification du plan d'étude Un mécanisme d'action important des GLP1 RA est l'amélioration de la fonction endothéliale, qui peut être évaluée par l'évaluation de la réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) chez les patients atteints d'ICAD sévère. Nous pensons que les GLP1 RA seraient bénéfiques pour les patients atteints d'ICAD sévère et conduiraient à une amélioration de la réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) chez les patients présentant une sténose sévère et récemment symptomatique de l'artère carotide intracrânienne (ICA) ou de l'artère cérébrale moyenne (MCA).

   Dans cet essai clinique randomisé ouvert, les patients présentant une sténose récemment symptomatique et sévère de l'ICA ou de la MCA avec CVR altérée seront inclus. La CVR sera mesurée par l'indice d'apnée en TCD et le SPECT sous test à l'acétazolamide. Les patients répondant aux critères d'éligibilité seront randomisés pour recevoir le meilleur traitement médical (selon les directives internationales et les pratiques institutionnelles) ou une injection sous-cutanée de Dulaglutide (0,75 mg et titrée à 1,5 mg) une fois par semaine, en plus du meilleur traitement médical. La CVR sera mesurée à nouveau à la fin d'un an. L'IRM du cerveau sera répétée pour évaluer toute nouvelle lésion ischémique cérébrale. Tous les patients seront suivis pendant deux ans pour les événements ischémiques cérébraux.

   Nous émettons l'hypothèse que l'ajout d'un traitement par GLP1 RA entraînerait une réduction d'au moins 4 unités de la CVR en SPECT par rapport au meilleur traitement médical.

2. HYPOTHÈSE ET OBJECTIFS

2.1 Objectifs principaux - Évaluer si le traitement par GLP1 RA (Dulaglutide) conduirait à une amélioration de la réserve vasodilatatrice cérébrale (CVR) d'au moins 4 points chez les patients présentant une sténose récemment symptomatique et sévère de l'ICA ou de la MCA.

2.2 Objectifs secondaires i) Évaluer l'impact du traitement par agoniste du GLP1 (Dulaglutide) sur la récidive d'événements ischémiques cérébraux chez les patients présentant une sténose récemment symptomatique et sévère de l'artère carotide interne intracrânienne (ICA) ou de l'artère cérébrale moyenne (MCA) dans l'année (pour évaluer l'effet du traitement pendant la thérapie).

ii) Évaluer si le traitement par agoniste du GLP1 (Dulaglutide) réduirait l'infarctus du myocarde (IM), la mortalité toutes causes confondues, et les événements cardiovasculaires majeurs (MACE, y compris la mort cardiovasculaire, l'IM non fatal et/ou l'accident vasculaire cérébral ischémique non fatal) dans les 2 ans (pour évaluer les bénéfices durables).

2.4 Risques et bénéfices potentiels :

1. Critères de jugement - Efficacité

   Critère de jugement principal :

   Changement de la CVR en SPECT à l'acétazolamide à la fin du traitement par rapport à la ligne de base.

   Critères de jugement secondaires :

   A. Survenue d'un AIT ou d'un AVC dans le territoire de l'artère intracrânienne affectée dans l'année de suivi.

   B. AIT ou AVC ou infarctus du myocarde (IM), mortalité toutes causes confondues, et événements cardiovasculaires majeurs (MACE, y compris la mort cardiovasculaire, l'IM non fatal et/ou l'accident vasculaire cérébral ischémique non fatal) dans les 2 ans de suivi.

2. Critères de jugement - Sécurité Pour les patients randomisés pour recevoir du Dulaglutide, nous enregistrerons toute réaction indésirable (douleur au site d'injection, nausées, vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion, diarrhée, perte d'appétit, épisodes d'hypoglycémie ou éruptions cutanées, etc.).