Roll av GLP1 RA Dulaglutide vid allvarlig intrakraniell ateroskleros (RADIANT)

1. BAKGRUND OCH MOTIVERING Intrakraniell stora kärls aterosklerotisk sjukdom (ICAD) är vida spridd bland asiater. Risken för efterföljande cerebrala ischemiska episoder vid ICAD varierar från 10-30% inom 1 år trots nuvarande bästa medicinska behandling, och är högre hos patienter med svår stenos.

   1.1 Allmän introduktion Nyligen genomförda studier om glukossänkande kardiovaskulära utfall tyder på att glukagonlikt peptid-1 receptoragonist (GLP1 RA) minskade större kardiovaskulära händelser (CVOTs), inklusive icke-dödligt stroke. Däremot är mekanismen eller mekanismerna genom vilka dessa läkemedel minskar stroke fortfarande oklar.

   1.2 Motivering och berättigande för studien En viktig verkningsmekanism för GLP1 RA är förbättrad endotelfunktion, vilket kan utvärderas genom bedömning av cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) hos patienter med svår ICAD. Vi tror att GLP1 RA skulle vara fördelaktigt för patienter med svår ICAD och leda till en förbättring av cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) hos patienter med svår och nyligen symtomatisk stenos av intrakraniell karotisartär (ICA) eller mediacerebralartär (MCA).

   I denna öppen, randomiserade kliniska prövning kommer patienter med nyligen symtomatisk och svår stenos av intrakraniell karotisartär (ICA) eller mediacerebralartär (MCA) med nedsatt cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) att inkluderas. CVR kommer att mätas med transkraniell doppler (TCD) andningsuppehållsindex och acetazolamidutmanad enkelfotonemissionstomografi (SPECT). Patienter som uppfyller urvalskriterierna kommer att randomiseras till att få bästa medicinska terapi (enligt internationella riktlinjer och institutionell praxis) eller Dulaglutid subkutant injektion (0,75 mg och titrering till 1,5 mg, om indikerat) en gång i veckan, utöver bästa medicinska terapi. CVR kommer att mätas igen vid slutförandet av 1 år. MR av hjärnan kommer att upprepas för att utvärdera eventuella nya ischemiska hjärnskador. Alla patienter kommer att följas upp i två år för cerebrala ischemiska händelser.

   Vi hypoteserar att tillägg av GLP1 RA-terapi skulle leda till en minskning med minst 4 enheter i CVR på SPECT jämfört med bästa medicinska terapi.

   1. Motivering för studiens syfte GLP1 receptoragonister (GLP1 RA) utöver glukossänkning Glukagonlikt peptid 1 (GLP1) upptäcktes 1987. GLP1 förstärker frisättningen av insulin som svar på intag av glukos, känt som inkretineffekt. Utöver insulinfrisättning har GLP1 andra effekter som förbättrar glukosmetabolismen. Dessutom fördröjer GLP1 magtömning och ökar mättnadskänsla, vilket gör det till ett idealiskt mål för diabetes och fetmabehandling. Personer med typ 2-diabetes (T2DM) har ofta minskad inkretineffekt. Den första GLP1 receptoragonisten (GLP1 RA) exenatid, godkändes 2005 för behandling av T2DM. Sedan dess har flera GLP1 RA utvecklats. De flesta GLP1 RA ges via subkutan injektion - semaglutid, albiglutid och dulaglutid administreras via en gång i veckan-injektioner, ett attraktivt alternativ för patienter med T2DM, vilket ger bekvämlighet och följsamhet.

      GLP1 RA testades inte primärt för deras effekt på att minska strokerisk! 2008 krävde FDA att alla studier relaterade till användning av nyare diabetesläkemedel rapporterar kardiovaskulära utfallsstudier (CVOTs), efter erfarenheterna från ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) studien, som rapporterade högre dödlighet på grund av kardiovaskulära orsaker vid intensiv glykemisk kontroll.

      De påbjudna CVOTs för de nya diabetesläkemedlen hyllas som transformerande eftersom CVOTs avslöjade kardioprotektiva effekter av GLP1 RA som förändrade behandlingsparadigmet för T2DM.

      GLP1 RA minskade MACE (större kardiovaskulära händelser) som består av kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke. Intressant nog drevs minskningen i MACE av minskningen i icke-dödlig stroke, särskilt för en gång i veckan-injektions GLP1 RA, Semaglutid och Dulaglutid. Däremot rapporterade dessa studier stroke som en sammansättning av alla undertyper av stroke.

      Det fanns ingen information om förekomst av ICAD i GLP1 RA-studier. Medan bättre kontroll av DM kan leda till minskad cerebral ischemi hos patienter med småkärlssjukdom (lakunära stroke), förblir det okänt om patienter med ICAD också fick liknande fördel. Eftersom en av de viktiga effekterna av GLP1 RA är genom förbättring av endotelfunktion, tror vi starkt att patienter med svår ICAD (med nedsatt CVR - därmed förmodad endoteldysfunktion) kan få en föredragen fördel i att förhindra cerebrala ischemiska episoder.

      GLP1 RA och dess potential i stroke prevention vid ICAD Diabetiker har oproportionerligt högre risk för stroke och post-stroke dödlighet och sjuklighet (dåliga funktionella utfall och hög risk för återfall). Fynden av GLP1 RA i att minska icke-dödlig stroke i flera studier och metaanalyser ger stark motivation att undersöka hypotesen att GLP1 RA kan minska risken för stroke bland patienter med ICAD. Om bevisat kommer GLP1 RA-behandling att överbrygga det kliniska gapet och ändra behandlingsriktlinjerna för hantering av högriskpatienter.

   2. Motivering för studiegruppen Vår målgrupp är patienter med nyligen symtomatisk och svår stenos av intrakraniell ICA eller MCA, med nedsatt vasodilatorisk reserv vid acetazolamidutmanad SPECT. Alla patienter kommer att genomgå liknande utvärderingar vid liknande tidpunkter.
   3. Motivering för studieutformning En viktig verkningsmekanism för GLP1 RA är förbättrad endotelfunktion, vilket kan utvärderas genom bedömning av cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) hos patienter med svår ICAD. Vi tror att GLP1 RA skulle vara fördelaktigt för patienter med svår ICAD och leda till en förbättring av cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) hos patienter med svår och nyligen symtomatisk stenos av intrakraniell karotis (ICA) eller mediacerebralartär (MCA).

   I denna öppen, randomiserade kliniska prövning kommer patienter med nyligen symtomatisk och svår stenos av ICA eller MCA med nedsatt CVR att inkluderas. CVR kommer att mätas med TCD andningsuppehållsindex och acetazolamidutmanad SPECT. Patienter som uppfyller urvalskriterierna kommer att randomiseras till att få bästa medicinska terapi (enligt internationella riktlinjer och institutionell praxis) eller Dulaglutid subkutant injektion (0,75 mg och titrering till 1,5 mg) en gång i veckan, utöver bästa medicinska terapi. CVR kommer att mätas igen vid slutförandet av 1 år. MR av hjärnan kommer att upprepas för att utvärdera eventuella nya ischemiska hjärnskador. Alla patienter kommer att följas upp i två år för cerebrala ischemiska händelser.

   Vi hypoteserar att tillägg av GLP1 RA-terapi skulle leda till en minskning med minst 4 enheter i CVR på SPECT jämfört med bästa medicinska terapi.

2. HYPOTES OCH MÅL

2.1 Primära mål - Att utvärdera om GLP1 RA (Dulaglutid) terapi skulle leda till en förbättring av cerebral vasodilatorisk reserv (CVR) med minst 4 poäng hos patienter med nyligen symtomatisk och svår stenos av ICA eller MCA.

2.2 Sekundära mål i) Att utvärdera effekten av GLP1 agonist (Dulaglutid) terapi på återfall av cerebral ischemisk händelse hos patienter med nyligen symtomatisk och svår stenos av intrakraniell interna karotisartären (ICA) eller mediacerebralartär (MCA) inom 1 år (för att utvärdera behandlingseffekt under terapi).

ii) Att utvärdera om GLP1 agonist (Dulaglutid) terapi skulle minska hjärtinfarkt (MI), allorsaksdödlighet och större kardiovaskulära händelser (MACE, inklusive kardiovaskulär död, icke-dödlig MI och/eller icke-dödlig ischemisk stroke) inom 2 år (för att utvärdera ihållande fördelar).

2.4 Potentiella risker och fördelar:

1. Endpunkter - Effekt

   Primär slutpunkt:

   Förändring i CVR på acetazolamid SPECT vid behandlingens slut från baslinje.

   Sekundära slutpunkter:

   A. Förekomst av TIA eller stroke i området för den drabbade intrakraniella artären inom 1 års uppföljning.

   B. TIA eller stroke eller hjärtinfarkt (MI), allorsaksdödlighet och större kardiovaskulära händelser (MACE, inklusive kardiovaskulär död, icke-dödlig MI och/eller icke-dödlig ischemisk stroke) inom 2 års uppföljning.

2. Endpunkter - Säkerhet För patienter randomiserade till att få Dulaglutid kommer vi att registrera eventuella biverkningar (smärta vid injektionsställe, illamående, kräkningar, magsmärtor, matsmältningsbesvär, diarré, aptitlöshet, episoder av hypoglykemi eller hudutslag etc).