Role GLP1 RA Dulaglutidu na těžkou intrakraniální aterosklerózu (RADIANT)

1. PŘEDPOKLADY A ODŮVODNĚNÍ Onemocnění intrakraniálních velkých tepen způsobené aterosklerózou (ICAD) je mezi Asijci široce rozšířené. Riziko následných mozkových ischemických epizod u ICAD se pohybuje v rozmezí 10-30 % do 1 roku i přes současnou nejlepší medikamentózní léčbu, a je vyšší u pacientů se závažnou stenózou.

   1.1 Obecný úvod Nedávné studie kardiovaskulárních výsledků snižující glukózu naznačily, že agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP1 RA) snižují hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (CVOT), včetně nefatální mrtvice. Nicméně mechanismus(y), kterými tyto látky snižují mrtvici, zůstává nejasný.

   1.2 Odůvodnění a opodstatnění studie Jedním z důležitých mechanismů účinku GLP1 RA je zlepšení endoteliální funkce, které lze hodnotit posouzením mozkové vazodilatační rezervy (CVR) u pacientů se závažným ICAD. Domníváme se, že GLP1 RA by byl prospěšný pro pacienty se závažným ICAD a vedl by ke zlepšení mozkové vazodilatační rezervy (CVR) u pacientů se závažnou a nedávno symptomatickou stenózou intrakraniální karotické tepny (ICA) nebo střední mozkové tepny (MCA).

   V této otevřené randomizované klinické studii budou zahrnuti pacienti s nedávno symptomatickou a závažnou stenózou intrakraniální karotické tepny (ICA) nebo střední mozkové tepny (MCA) s porušenou mozkovou vazodilatační rezervou (CVR). CVR bude měřena pomocí indexu zadržení dechu na transkraniální dopplerovské sonografii (TCD) a acetazolamidem provokované jednofotonové emisní tomografie (SPECT). Pacienti splňující kritéria způsobilosti budou randomizováni k přijetí nejlepší medikamentózní terapie (podle mezinárodních doporučení a institucionálních postupů) nebo podkožní injekce Dulaglutidu (0,75 mg a titrace na 1,5 mg, je-li indikováno) jednou týdně, navíc k nejlepší medikamentózní terapii. CVR bude znovu měřena po dokončení 1 roku. MRI mozku bude opakováno k vyhodnocení jakýchkoli nových ischemických mozkových lézí. Všichni pacienti budou sledováni po dobu dvou let kvůli mozkovým ischemickým příhodám.

   Předpokládáme, že přidání terapie GLP1 RA povede ve srovnání s nejlepší medikamentózní terapií ke snížení CVR na SPECT o nejméně 4 jednotky.

   1. Odůvodnění účelu studie Agonisté receptoru GLP1 (GLP1 RA) nad rámec snižování glukózy Glukagonu podobný peptid 1 (GLP1) byl objeven v roce 1987. GLP1 zvyšuje uvolňování inzulínu v reakci na příjem glukózy, což je známo jako inkretinový efekt. Kromě uvolňování inzulínu má GLP1 další účinky, které zlepšují metabolismus glukózy. Také GLP1 zpomaluje vyprazdňování žaludku a zvyšuje sytost, což z něj činí ideální cíl pro léčbu diabetu a obezity. Lidé s diabetem mellitus 2. typu (T2DM) často mají snížený inkretinový efekt. První agonista receptoru GLP1 (GLP1 RA) exenatid byl schválen v roce 2005 k léčbě T2DM. Od té doby bylo vyvinuto několik GLP1 RA. Většina GLP1 RA se podává subkutánní injekcí – semaglutid, albiglutid a dulaglutid podávané jednou týdně, což je atraktivní možnost pro pacienty s T2DM, poskytující pohodlí a compliance.

      GLP1 RA nebyly primárně testovány na jejich účinek na snížení rizika mrtvice! V roce 2008 FDA nařídila, aby všechny studie související s použitím novějších diabetických léků hlásily studie kardiovaskulárních výsledků (CVOT), po zkušenostech ze studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), která uváděla vyšší úmrtnost z kardiovaskulárních příčin při intenzivní kontrole glykémie.

      Nařízené CVOT pro nové diabetické léky jsou považovány za transformativní, protože CVOT odhalily kardioprotektivní účinky GLP1 RA, které změnily léčebný paradigma T2DM.

      GLP1 RA snížily MACE (hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody), které zahrnují kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a nefatální mrtvici. Zajímavé je, že snížení MACE bylo způsobeno snížením nefatální mrtvice, zejména u jednou týdně podávaných GLP1 RA, Semaglutidu a Dulaglutidu. Tyto studie však uváděly mrtvici jako složený ukazatel všech podtypů mrtvic.

      V studiích GLP1 RA nebyly informace o přítomnosti ICAD. Zatímco lepší kontrola DM může vést ke snížení mozkové ischemie u pacientů s onemocněním malých cév (lakunární mrtvice), zda pacienti s ICAD mají podobný prospěch, zůstává neznámé. Protože jedním z důležitých účinků GLP1 RA je zlepšení endoteliální funkce, silně věříme, že pacienti se závažným ICAD (s porušenou CVR – tedy předpokládanou endoteliální dysfunkcí) mohou mít preferenční prospěch v prevenci mozkových ischemických epizod.

      GLP1 RA a jeho potenciál v prevenci mrtvice u ICAD Diabetici mají nepřiměřeně vyšší riziko mrtvice a post-mrtvičné úmrtnosti a morbidit (špatné funkční výsledky a vysoké riziko recidiv). Zjištění GLP1 RA v redukci nefatální mrtvice v několika studiích a meta-analýzách poskytuje silnou motivaci k ověření hypotézy, že GLP1 RA může snížit riziko mrtvice u pacientů s ICAD. Pokud se prokáže, léčba GLP1 RA překlene klinickou mezeru a změní léčebné směrnice pro management vysoce rizikových pacientů.

   2. Odůvodnění studijní populace Naši cílovou populaci tvoří pacienti s nedávno symptomatickou a závažnou stenózou intrakraniální ICA nebo MCA, s porušenou vazodilatační rezervou na acetazolamidem provokované SPECT. Všichni pacienti podstoupí podobná vyšetření v podobných časových bodech.
   3. Odůvodnění návrhu studie Jedním z důležitých mechanismů účinku GLP1 RA je zlepšení endoteliální funkce, které lze hodnotit posouzením mozkové vazodilatační rezervy (CVR) u pacientů se závažným ICAD. Domníváme se, že GLP1 RA by byl prospěšný pro pacienty se závažným ICAD a vedl by ke zlepšení mozkové vazodilatační rezervy (CVR) u pacientů se závažnou a nedávno symptomatickou stenózou intrakraniální karotické tepny (ICA) nebo střední mozkové tepny (MCA).

   V této otevřené randomizované klinické studii budou zahrnuti pacienti s nedávno symptomatickou a závažnou stenózou ICA nebo MCA s porušenou CVR. CVR bude měřena pomocí indexu zadržení dechu na TCD a acetazolamidem provokované SPECT. Pacienti splňující kritéria způsobilosti budou randomizováni k přijetí nejlepší medikamentózní terapie (podle mezinárodních doporučení a institucionálních postupů) nebo podkožní injekce Dulaglutidu (0,75 mg a titrace na 1,5 mg) jednou týdně, navíc k nejlepší medikamentózní terapii. CVR bude znovu měřena po dokončení 1 roku. MRI mozku bude opakováno k vyhodnocení jakýchkoli nových ischemických mozkových lézí. Všichni pacienti budou sledováni po dobu dvou let kvůli mozkovým ischemickým příhodám.

   Předpokládáme, že přidání terapie GLP1 RA povede ve srovnání s nejlepší medikamentózní terapií ke snížení CVR na SPECT o nejméně 4 jednotky.

2. HYPOTÉZA A CÍLE

2.1 Primární cíle – Vyhodnotit, zda terapie GLP1 RA (Dulaglutid) povede ke zlepšení mozkové vazodilatační rezervy (CVR) o nejméně 4 body u pacientů s nedávno symptomatickou a závažnou stenózou ICA nebo MCA.

2.2 Sekundární cíle i) Vyhodnotit vliv terapie agonistou GLP1 (Dulaglutid) na recidivu mozkové ischemické příhody u pacientů s nedávno symptomatickou a závažnou stenózou intrakraniální vnitřní karotické tepny (ICA) nebo střední mozkové tepny (MCA) do 1 roku (vyhodnotit léčebný účinek během terapie).

ii) Vyhodnotit, zda terapie agonistou GLP1 (Dulaglutid) sníží infarkt myokardu (IM), úmrtnost ze všech příčin a hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (MACE, včetně kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního IM a/nebo nefatální ischemické mrtvice) do 2 let (vyhodnotit trvalé přínosy).

2.4 Potenciální rizika a přínosy:

1. Koncové body – Účinnost

   Primární koncový bod:

   Změna CVR na acetazolamidové SPECT na konci léčby oproti výchozímu stavu.

   Sekundární koncové body:

   A. Výskyt TIA nebo mrtvice v teritoriu postižené intrakraniální tepny do 1 roku sledování.

   B. TIA nebo mrtvice nebo infarkt myokardu (IM), úmrtnost ze všech příčin a hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (MACE, včetně kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního IM a/nebo nefatální ischemické mrtvice) do 2 let sledování.

2. Koncové body – Bezpečnost U pacientů randomizovaných k přijetí Dulaglutidu budeme zaznamenávat, zda se vyskytly nějaké nežádoucí reakce (bolest v místě vpichu, nevolnost, zvracení, bolesti břicha, zažívací potíže, průjem, ztráta chuti k jídlu, epizody hypoglykémie nebo kožní vyrážky atd.).