Papel do agonista do recetor do GLP1 Dulaglutida na Aterosclerose Intracraniana Grave (RADIANT)

1. CONTEXTO E FUNDAMENTAÇÃO A doença aterosclerótica de grandes artérias intracranianas (ICAD) é amplamente prevalente entre os asiáticos. O risco de episódios isquémicos cerebrais subsequentes na ICAD varia de 10-30% dentro de 1 ano, apesar do melhor tratamento médico atual, sendo maior em pacientes com estenose grave.

   1.1 Introdução Geral Estudos recentes de desfechos cardiovasculares com redução da glicose sugeriram que o agonista do recetor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1 RA) reduziu os principais eventos cardiovasculares adversos (CVOTs), incluindo acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. No entanto, o(s) mecanismo(s) pelo(s) qual(is) estes agentes reduzem o AVC permanece(m) pouco claro(s).

   1.2 Fundamentação e justificação para o Estudo Um importante mecanismo de ação do GLP1 RA é a melhoria da função endotelial, que pode ser avaliada pela avaliação da reserva vasodilatadora cerebral (CVR) em pacientes com ICAD grave. Acreditamos que o GLP1 RA seria benéfico para pacientes com ICAD grave e levaria a uma melhoria na reserva vasodilatadora cerebral (CVR) em pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da artéria carótida intracraniana (ICA) ou artéria cerebral média (MCA).

   Neste ensaio clínico randomizado de etiqueta aberta, serão incluídos pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da artéria carótida intracraniana (ICA) ou artéria cerebral média (MCA) com reserva vasodilatadora cerebral (CVR) comprometida. A CVR será medida com o índice de apneia por Doppler transcraniano (TCD) e tomografia computadorizada por emissão de fotão único (SPECT) com desafio de acetazolamida. Pacientes que cumprirem os critérios de elegibilidade serão randomizados para receber a melhor terapia médica (de acordo com as diretrizes internacionais e práticas institucionais) ou injeção subcutânea de Dulaglutida (0,75mg e titulação para 1,5mg, se indicado) uma vez por semana, além da melhor terapia médica. A CVR será medida novamente após a conclusão de 1 ano. A ressonância magnética (RM) do cérebro será repetida para avaliar quaisquer novas lesões cerebrais isquémicas. Todos os pacientes serão acompanhados durante dois anos para eventos isquémicos cerebrais.

   Hipótese: a adição da terapia GLP1 RA levaria a uma redução de pelo menos 4 unidades na CVR no SPECT em comparação com a melhor terapia médica.

   1. Fundamentação para o Propósito do Estudo Agonistas do recetor GLP1 (GLP1 RA) além da redução da glicose O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) foi descoberto em 1987. O GLP1 aumenta a libertação de insulina em resposta à ingestão de glucose, conhecido como efeito incretina. Além da libertação de insulina, o GLP1 exerce outros efeitos que melhoram o metabolismo da glucose. Além disso, o GLP1 retarda o esvaziamento gástrico e aumenta a saciedade, tornando-se um alvo ideal para o tratamento da diabetes e obesidade. Pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) frequentemente têm um efeito incretina reduzido. O primeiro agonista do recetor GLP1 (GLP1 RA), exenatida, foi aprovado em 2005 para tratar T2DM. Desde então, vários GLP1 RAs foram desenvolvidos. A maioria dos GLP1 RAs é administrada por injeção subcutânea - semaglutida, albiglutida e dulaglutida administradas por injeções semanais, uma opção atrativa para pacientes com T2DM, proporcionando conveniência e adesão.

      Os GLP1 RA não foram testados primariamente para o seu efeito na redução do risco de AVC! Em 2008, a FDA exigiu que todos os ensaios relacionados ao uso de novos medicamentos para diabetes reportassem estudos de desfechos cardiovasculares (CVOTs), após a experiência do ensaio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), que reportou maior mortalidade devido a causas cardiovasculares com controlo glicémico intensivo.

      Os CVOTs obrigatórios para os novos medicamentos para diabetes são considerados transformadores, pois os CVOTs revelaram efeitos cardioprotetores dos GLP1 RAs que mudaram o paradigma de tratamento da T2DM.

      Os GLP1 RAs reduziram MACE (eventos cardiovasculares adversos maiores), que consistem em morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e AVC não fatal. Curiosamente, a redução no MACE foi impulsionada pela redução no AVC não fatal, particularmente para os GLP1 RAs de injeção semanal, Semaglutida e Dulaglutida. No entanto, estes ensaios reportaram o AVC como um composto de todos os subtipos de AVC.

      Não havia informação sobre a presença de ICAD nos ensaios com GLP1 RA. Embora um melhor controlo da DM possa levar a uma redução da isquemia cerebral em pacientes com doença de pequenos vasos (AVC lacunar), se os pacientes com ICAD também obtêm benefício semelhante permanece desconhecido. Como um dos efeitos importantes do GLP1 RA é através da melhoria da função endotelial, acreditamos fortemente que pacientes com ICAD grave (com CVR comprometida - presumida disfunção endotelial) podem obter um benefício preferencial na prevenção de episódios isquémicos cerebrais.

      GLP1 RA e o seu potencial na prevenção do AVC na ICAD Pacientes diabéticos têm um risco desproporcionalmente maior de AVC e mortalidade e morbilidades pós-AVC (desfechos funcionais pobres e alto risco de recorrências). Os achados dos GLP1 RAs na redução do AVC não fatal em vários ensaios e meta-análises fornecem a forte motivação para examinar a hipótese de que o GLP1 RA pode reduzir o risco de AVC entre pacientes com ICAD. Se comprovado, o tratamento com GLP1 RA preencherá a lacuna clínica e mudará as diretrizes de tratamento para o manejo de pacientes de alto risco.

   2. Fundamentação para a População do Estudo Nossa população-alvo são pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da ICA intracraniana ou MCA, com reserva vasodilatadora comprometida no SPECT com desafio de acetazolamida. Todos os pacientes serão submetidos a avaliações semelhantes em momentos semelhantes.
   3. Fundamentação para o Desenho do Estudo Um importante mecanismo de ação do GLP1 RA é a melhoria da função endotelial, que pode ser avaliada pela avaliação da reserva vasodilatadora cerebral (CVR) em pacientes com ICAD grave. Acreditamos que o GLP1 RA seria benéfico para pacientes com ICAD grave e levaria a uma melhoria na reserva vasodilatadora cerebral (CVR) em pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da artéria carótida intracraniana (ICA) ou artéria cerebral média (MCA).

   Neste ensaio clínico randomizado de etiqueta aberta, serão incluídos pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da ICA ou MCA com CVR comprometida. A CVR será medida com o índice de apneia por TCD e SPECT com desafio de acetazolamida. Pacientes que cumprirem os critérios de elegibilidade serão randomizados para receber a melhor terapia médica (de acordo com as diretrizes internacionais e práticas institucionais) ou injeção subcutânea de Dulaglutida (0,75mg e titulação para 1,5mg) uma vez por semana, além da melhor terapia médica. A CVR será medida novamente após a conclusão de 1 ano. A RM do cérebro será repetida para avaliar quaisquer novas lesões cerebrais isquémicas. Todos os pacientes serão acompanhados durante dois anos para eventos isquémicos cerebrais.

   Hipótese: a adição da terapia GLP1 RA levaria a uma redução de pelo menos 4 unidades na CVR no SPECT em comparação com a melhor terapia médica.

2. HIPÓTESE E OBJETIVOS

2.1 Objetivos Primários - Avaliar se a terapia com GLP1 RA (Dulaglutida) levaria a uma melhoria na reserva vasodilatadora cerebral (CVR) de pelo menos 4 pontos em pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da ICA ou MCA.

2.2 Objetivos Secundários i) Avaliar o impacto da terapia com agonista GLP1 (Dulaglutida) na recorrência de eventos isquémicos cerebrais em pacientes com estenose grave e recentemente sintomática da artéria carótida interna intracraniana (ICA) ou artéria cerebral média (MCA) dentro de 1 ano (para avaliar o efeito do tratamento durante a terapia).

ii) Avaliar se a terapia com agonista GLP1 (Dulaglutida) reduziria o enfarte do miocárdio (MI), a mortalidade por todas as causas e os eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE, incluindo morte cardiovascular, MI não fatal e/ou AVC isquémico não fatal) dentro de 2 anos (para avaliar benefícios sustentados).

2.4 Riscos e Benefícios Potenciais:

1. Desfechos - Eficácia

   Desfecho primário:

   Alteração na CVR no SPECT com acetazolamida no final do tratamento em relação à linha de base.

   Desfechos secundários:

   A. Ocorrência de AIT ou AVC no território da artéria intracraniana afetada dentro de 1 ano de acompanhamento.

   B. AIT ou AVC ou enfarte do miocárdio (MI), mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE, incluindo morte cardiovascular, MI não fatal e/ou AVC isquémico não fatal) dentro de 2 anos de acompanhamento.

2. Desfechos - Segurança Para pacientes randomizados para receber Dulaglutida, registaremos quaisquer reações adversas (dor no local da injeção, náuseas, vómitos, dor de estômago, indigestão, diarreia, perda de apetite, episódios de hipoglicemia ou erupções cutâneas, etc.).