小児B細胞関連自己免疫疾患に対する第二世代CD19/BCMAキメラ抗原受容体NK細胞注射の探索的臨床研究

対象者選定基準:

• 共通の対象者選定基準:

  1. インフォームドコンセント: 参加者（未成年の場合は保護者も）は、研究の目的と手順を理解し、参加に同意する旨を記載した書面によるインフォームドコンセントを提供しなければなりません。
  2. 心機能: 心エコー検査で有意な構造異常がなく、左室駆出率（LVEF）≥ 55%を示すこと。
  3. 肝機能: ALT ≤ 3 × ULN（ただし、上昇が炎症性筋症によるものである場合を除く）；AST ≤ 3 × ULN（ただし、上昇が炎症性筋症によるものである場合を除く）；総ビリルビン ≤ 2.0 × ULN（ギルバート症候群の場合は ≤ 3.0 × ULNを許容）。
  4. 腎機能: eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²。（eGFR < 30 mL/min/1.73 m²の参加者および/または腎代替療法を受けている参加者は、研究者の判断において潜在的利益がリスクを上回り、参加者または保護者が完全なインフォームドコンセントを提供する場合、適格とみなされる可能性があります。）
  5. 肺機能: 重篤な肺疾患がなく、SpO₂ ≥ 92%。
  6. 妊娠可能な女性は、研究治療期間中および研究治療終了後少なくとも12ヶ月間、医学的に認められた避妊法を使用するか禁欲を実践しなければなりません。

疾患特異的対象者選定基準

SLE:

1. 年齢 ≥ 5歳。
2. 2012年SLICCまたは2019年EULAR/ACRのSLE分類基準を満たすこと。

3. 以下の適切な治療条件の少なくとも1つを満たすこと:

   1. グルココルチコイド（≥1 mg/kg/日プレドニゾンまたは同等）に加えて、1つ以上の免疫調整薬（シクロホスファミド、MMF、アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、レフルノミド、サリドマイド、ベリムマブ、またはリツキシマブを含む）を少なくとも3ヶ月間投与された。
   2. 従来療法に耐えられない患者は、研究者の判断において潜在的利益がリスクを上回り、参加者（未成年の場合は保護者）が完全なインフォームドコンセントを提供する場合、適格となる可能性があります。
   3. 従来療法を6ヶ月間行った後、グルココルチコイドを≤5 mg/日に減量できない患者。
4. SLE疾患活動性: SLEDAI-2Kスコア ≥ 6。
5. スクリーニング前1ヶ月以内にマクロファージ活性化症候群の発生がないこと。

MDR-SRNS

1. 年齢 ≥3歳、性別不問。
2. 2021年腎臓病: グローバルアウトカム改善ガイドライン #KDIGO# に基づきSRNSと診断されていること;

3. 以下の適切な治療条件の少なくとも1つを満たすこと:

   1. 作用機序の異なる2種類の標準用量ホルモン補充薬（少なくとも1剤はシクロスポリンまたはタクロリムスなどのカルシニューリン阻害薬であり、その他の補充薬にはミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、タイタセプトまたはリツキシマブを含む）による12ヶ月間の治療後に完全寛解が得られていないか、寛解後に疾患活動性が再燃した。
   2. 1種類のカルシニューリン阻害薬による適切な治療を3～6ヶ月間行っても寛解が得られていない場合。研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者または保護者が完全なインフォームドコンセントを提供している場合、患者は対象者として考慮される可能性があります。
   3. 全身性エリテマトーデスなどの他の疾患により、グルココルチコイドまたは免疫抑制剤による長期的な全身治療が必要な患者は、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者または保護者が完全なインフォームドコンセントを提供した後、対象者として考慮される可能性があります。
   4. 従来療法に耐えられない患者は、研究者の判断において潜在的利益がリスクを上回り、参加者（未成年の場合は保護者）が完全なインフォームドコンセントを提供する場合、適格となる可能性があります。
4. 腎生検が実施され、病理学的タイプが微小変化群（MCD）または巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）と判定されていること;

IgA腎症

1. 年齢: ≥ 5歳、性別不問;
2. 腎生検により病理学的に確認されたIgA腎症;

3. アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）による治療を少なくとも3ヶ月間受け、以下の要件の少なくとも1つを満たすこと:

   1. ステロイドと少なくとも1種類の免疫抑制剤または生物学的製剤との併用または順次治療を≥ 3ヶ月間受けている; かつ24時間尿蛋白定量 ≥500mg または UPCR≥0.5mg/mg;
   2. 3ヶ月以内にeGFRが>50%低下;
   3. 従来治療に耐えられず、研究者が利益がリスクを上回ると判断し、患者または保護者から完全なインフォームドコンセントを得た患者は、対象者として考慮される可能性があります;
4. 他の二次的原因のある被験者を除外; 血圧コントロール不良の患者を除外。

難治性/再発性/進行性全身性強皮症:

1. 年齢: ≥ 5歳、性別不問;
2. 2013年ACR分類基準を満たす強皮症
3. 強皮症関連抗体陽性。
4. 修正ロドナンスキンスコア（mRSS） ≥ 15（総スコア51）。

5. 以下の適切な治療条件の少なくとも1つを満たすこと:

   1. グルココルチコイド（≥0.5 mg/kg/日）に加えて少なくとも1種類の免疫調整薬（抗マラリア薬、シクロホスファミド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、またはリツキシマブ、ベリムマブ、サリドマイドなどの生物学的製剤を含む）による治療を3ヶ月以上受けても著明な改善がない。
   2. 急速進行性疾患の基準（付録1参照）を満たし、標準治療に反応しない; 研究者が潜在的利益がリスクを上回ると判断し、インフォームドコンセントが得られた場合、参加者は登録される可能性があります。
   3. 従来療法に耐えられない患者は、研究者が潜在的利益がリスクを上回ると判断し、インフォームドコンセントが得られた場合、適格となる可能性があります。
6. 平均肺動脈圧 >45 mmHgと定義される重篤な肺動脈性高血圧（PAH）、または他の主要臓器の重篤な病変の存在は除外されます。

難治性/再発性ANCA関連血管炎:

1. 年齢: ≥ 5歳、性別不問;
2. 2007年欧州医薬品庁（EMA）アルゴリズムまたは2022年ACR/EULAR分類基準に基づくANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎（MPA）および多発血管炎を伴う肉芽腫症（GPA）を含む）の診断基準を満たすこと。
3. グルココルチコイド（≥1 mg/kg/日）に加えて少なくとも1種類の免疫抑制剤または生物学的製剤（シクロホスファミド、リツキシマブ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、タクロリムス、シクロスポリン、ベリムマブ、テリタシセプトなどを含む）による治療を少なくとも3ヶ月間受けても持続的寛解が得られていないか、寛解後に再燃を経験した; または重篤な血管炎の基準（付録1）を満たし、標準治療に不十分な反応を示し、研究者が潜在的利益がリスクを上回ると判断し、患者または法定保護者が完全なインフォームドコンセントを提供する場合、登録が考慮される可能性があります。
4. 以下の基準を満たす活動性血管炎の証拠: 18歳未満の参加者の場合: 小児血管炎活動性スコア（PVAS） ≥10（総スコア63）；18歳以上の参加者の場合: バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS） ≥10（総スコア63）；活動性血管炎を示す。
5. 除外基準: 1週間以上換気補助を必要とする肺胞出血の存在。

除外基準:

1. 既知の重篤なアレルギー反応、過敏症、試験中に使用する薬剤（シクロホスファミド、トシリズマブ）への禁忌、または重篤なアレルギー反応の既往歴のある被験者。
2. コントロール不能な感染症、またはスクリーニング時に全身治療を必要とする活動性感染症。
3. III度またはIV度の心不全（NYHA分類）のある被験者。
4. 先天性心疾患の既往歴、またはスクリーニング前6ヶ月以内の急性心筋梗塞; または重篤な不整脈（多源性頻発性上室性頻拍、心室頻拍などを含む）; または中等度から大量の心嚢液貯留、重篤な心筋炎などを合併; または昇圧薬を必要とする不安定なバイタルサインを有する患者。
5. B型肝炎表面抗原（HBsAg）またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性かつ末梢血B型肝炎ウイルス（HBV）DNA力価が正常基準値範囲を超える; またはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性かつ末梢血C型肝炎ウイルス（HCV）RNA力価が正常基準値範囲を超える; またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性; または梅毒検査陽性; またはサイトメガロウイルス（CMV）DNA検査陽性。
6. スクリーニング前の重篤なヘルペス感染症（ヘルペス脳炎、眼ヘルペス、または播種性ヘルペスなど）の既往歴; スクリーニング前12週間以内のヘルペスまたは水痘・帯状疱疹ウイルス感染症（特に水痘、帯状疱疹）の徴候。
7. 活動性中枢神経系疾患を有する患者。
8. スクリーニング前の腫瘍などの悪性疾患を有する患者。
9. 二次性または先天性免疫不全。
10. ループスを除き、KN5601-Kの投与を妨げる心臓、内分泌、血液、肝臓、免疫、代謝、泌尿器、肺、神経、皮膚、精神、腎臓疾患またはその他の主要な医学的状態の既往歴。
11. スクリーニング前3ヶ月以内に固形臓器移植または造血幹細胞移植を受けた; スクリーニング前2週間以内に2度以上の急性移植片対宿主病（GVHD）が存在した。
12. スクリーニング前4週間以内に生ワクチンを受けた。
13. 血液妊娠検査で陽性。
14. 登録前3ヶ月以内に他の臨床試験に参加し、何らかの介入を受けた患者。
15. 研究者が臨床的に有意であり、被験者の研究参加を妨げると判断した異常な臨床検査結果。臨床的意義のない範囲外の検査値は除外基準とはみなされません。
16. 研究者が被験者のリスクを増大させる、または臨床試験結果に干渉する可能性があると判断した状況。