Toisen sukupolven CD19/BCMA-kimeeristen antigeenireseptori NK-solujen injektion tutkimus lasten B-soluihin liittyvien autoimmuunisairauksien hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Yhteiset sisällyttämiskriteerit:

  1. Tietoon perustuva suostumus: Osallistujan (ja huoltajan, jos osallistuja on alaikäinen) on annettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus, joka osoittaa tutkimuksen tarkoituksen ja menettelyjen ymmärtämisen sekä halukkuuden osallistua.
  2. Sydämen toiminta: Echokardiografia osoittaa, ettei ole merkittäviä rakenteellisia poikkeavuuksia ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 55%.
  3. Maksan toiminta: ALT ≤ 3 × ULN (paitsi jos kohonnut taso johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); AST ≤ 3 × ULN (paitsi jos kohonnut taso johtuu tulehduksellisesta myopatiasta); Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN sallittu Gilbertin oireyhtymässä).
  4. Munuaisten toiminta: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Osallistujat, joiden eGFR < 30 ml/min/1,73 m² ja/tai ne, jotka saavat munuaisten korvaushoitoa, voidaan katsoa kelvollisiksi, jos tutkijan arvion mukaan mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja tai huoltaja antaa täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen.)
  5. Keuhkojen toiminta: Ei vakavaa keuhkosairautta, ja SpO₂ ≥ 92%.
  6. Lastaan synnyttämiskykyisten naisten on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisyä tai harjoitettava pidättäytymistä tutkimushoidon aikana ja vähintään 12 kuukautta tutkimushoidon päätyttyä.

Sairauskohtaiset sisällyttämiskriteerit

SLE:

1. Ikä ≥ 5 vuotta.
2. Täyttää vuoden 2012 SLICC- tai vuoden 2019 EULAR/ACR-luokituskriteerit SLE:lle.

3. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   1. Hoidettu glukokortikoideilla (≥1 mg/kg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) plus yhdellä tai useammalla immunomodulaattorilla (mukaan lukien syklofosfamidi, MMF, atsatiopriini, metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, leflunomidi, talidomidi, belimumabi tai rituksimabi) vähintään 3 kuukautta.
   2. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkijan arvion mukaan mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja (tai huoltaja, jos alaikäinen) antaa täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen.
   3. Potilaat, jotka eivät voi vähentää glukokortikoidien annosta ≤5 mg/päivä 6 kuukauden perinteisen hoidon jälkeen.
4. SLE-tautiaktiivisuus: SLEDAI-2K-pistemäärä ≥ 6.
5. Ei makrofagien aktivaatio-oireyhtymän esiintymistä 1 kuukautta ennen seulontaa.

Lääkkeille vastustuskykyinen steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä (MDR-SRNS)

1. Ikä ≥3 vuotta, mies tai nainen.
2. Diagnosoitu SRNS:n mukaan vuoden 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# -ohjeistojen mukaisesti;

3. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   1. ei ole saavuttanut täydellistä vastetta 12 kuukauden hoidon jälkeen kahdella standardiannoksella eri vaikutusmekanismin omaavia hormonikorvauslääkkeitä tai tautiaktiivisuuden uusiutuminen remission jälkeen (vähintään yksi kahdesta lääkkeestä on kalsineuriinin estäjä, kuten syklosporiini tai takrolimuusi, muut korvauslääkkeet sisältävät mykofenolaattimofetiili, syklofosfamidi, taitasepti tai rituksimabi).
   2. jos remissiota ei ole saavutettu 3–6 kuukauden riittävän hoidon jälkeen yhdellä kalsineuriini-estäjällä. Tutkija arvioi, että hyödyt ylittävät riskit ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen, potilas voidaan harkita sisällyttämistä.
   3. Potilaat, joilla on muita sairauksia, kuten systeeminen lupus erythematosus, jotka vaativat pitkäaikaista glukokortikoidien tai immunosuppressanttien systemaattista hoitoa, voidaan harkita sisällyttämistä tutkijan määritettyä, että hyödyt ylittävät riskit, ja potilas tai huoltaja on antanut täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen.
   4. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkijan arvion mukaan mahdollinen hyöty ylittää riskin ja osallistuja (tai huoltaja, jos alaikäinen) antaa täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen.
4. Munuaisten biopsia on suoritettu ja patologinen tyyppi on määritetty olevan minimaalinen muutosnefropatia (MCD) tai fokaalisegmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS);

IgA-nefropatia

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, mies tai nainen;
2. Munuaisten biopsian patologisesti vahvistettu IgA-nefropatia;

3. Angiotensiini-konvertaasi entsyymin estäjillä (ACE) tai angiotensiinireseptorin salpaajilla (ARB) hoidettu vähintään 3 kuukautta ja täyttää vähintään yksi seuraavista vaatimuksista:

   1. Yhdistelmä- tai peräkkäishoito steroideilla ja vähintään yhdellä immunosuppressantilla tai biologisella lääkkeellä ≥ 3 kuukautta; ja 24 tunnin virtsaproteiinin määritys ≥500 mg tai UPCR ≥0,5 mg/mg;
   2. >50 %:n lasku eGFR:ssä 3 kuukauden sisällä;
   3. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa ja joille tutkija määrittää hyödyt ylittävän riskit ja jotka ovat saaneet potilaalta tai huoltajalta täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen, voidaan harkita sisällyttämistä;
4. Poissuljetaan aiheet, joilla on muita toissijaisia syitä; poissuljetaan potilaat, joilla on hallitsematon verenpaine.

Refraktaari/uusiutuva/etenevä systeeminen skleroosi:

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, mies tai nainen;
2. Skleroderma, joka täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit
3. Positiiviset skleroderma-liittyvät vasta-aineet.
4. Muokattu Rodnan ihon pistemäärä (mRSS) ≥ 15 (kokonaispistemäärä 51).

5. On täytettävä vähintään yksi seuraavista riittävän hoidon ehdoista:

   1. Hoidettu glukokortikoideilla (≥0,5 mg/kg/päivä) plus vähintään yhdellä immunomodulaattorilla (mukaan lukien antimalarialääkkeet, syklofosfamidi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini tai biologiset lääkkeet, kuten rituksimabi, belimumabi, talidomidi) yli 3 kuukautta ilman merkittävää parannusta.
   2. Täyttää nopeasti etenevän taudin kriteerit (katso liite 1) eikä reagoi standardihoitoon; osallistuja voidaan ottaa mukaan, jos tutkija määrittää, että mahdollinen hyöty ylittää riskin ja tietoon perustuva suostumus on saatu.
   3. Potilaat, jotka eivät siedä perinteistä hoitoa, voivat olla kelvollisia, jos tutkija määrittää, että mahdollinen hyöty ylittää riskin ja tietoon perustuva suostumus on saatu.
6. Vakavan keuhkovaltimon korkeapaineen (PAH) esiintyminen, määritelty keskimääräiseksi keuhkovaltimon paineeksi >45 mmHg, tai muu vakava pääelinten vaurio poissuljetaan.

Refraktaari/uusiutuva ANCA-liittyvä vaskuliitti:

1. Ikä: ≥ 5 vuotta, mies tai nainen;
2. Täyttää ANCA-liittyvän vaskuliitin diagnoosikriteerit vuoden 2007 Euroopan lääkeviraston (EMA) algoritmin tai vuoden 2022 ACR/EULAR-luokituskriteerien mukaan, mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti (MPA) ja granuloomatoosi polyangiitin kanssa (GPA).
3. On saanut glukokortikoideja (≥1 mg/kg/päivä) yhdistettynä vähintään yhteen immunosuppressanttiin tai biologiseen lääkkeeseen (mukaan lukien syklofosfamidi, rituksimabi, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, leflunomidi, takrolimuusi, syklosporiini, belimumabi, telitasipepti jne.) vähintään 3 kuukautta ilman kestävän remission saavuttamista, tai on kokenut uusiutumisen remission jälkeen; tai täyttää vakavan vaskuliitin kriteerit (liite 1), ja standardihoidolle riittämätön vaste, ja voidaan harkita ottamista mukaan, jos tutkija määrittää, että mahdolliset hyödyt ylittävät riskit ja potilas tai laillinen huoltaja antaa täydellisen tietoon perustuvan suostumuksen.
4. Aktiivisen vaskuliitin todisteet, jotka täyttävät seuraavat kriteerit: Osallistujille <18 vuotta: Lasten vaskuliitin aktiivisuuspistemäärä (PVAS) ≥10 (kokonaispistemäärä 63); Osallistujille ≥18 vuotta: Birminghamin vaskuliitin aktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥10 (kokonaispistemäärä 63); osoittaen aktiivista vaskuliittia.
5. Poissulkemiskriteeri: Keuhkorakkuloiden verenvuodon esiintyminen, joka vaatii hengityslaitteistoa yli viikon ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiheet, joilla on tunnettuja vakavia allergisia reaktioita, yliherkkyyttä, vasta-aiheita mihin tahansa lääkkeisiin tutkimuksen aikana (syklofosfamidi, tosilitsumabi), tai aiheet, joilla on anamneesissä vakavia allergisia reaktioita.
2. Hallitsematon infektio tai aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa seulonnassa.
3. Aiheet, joilla on luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus).
4. On anamneesissä synnynnäinen sydänsairaus tai akuutti sydäninfarkti 6 kuukautta ennen seulontaa; Tai vakavat rytmihäiriöt (mukaan lukien monilähtöinen tiheä eteisvärinä, kamnovärinä jne.); Tai yhdistettynä keskivaikeaan tai runsaaseen perikardiaaliseen nesteeseen, vakavaan sydämen lihastulehdukseen jne; Tai potilaat, joilla on epävakaita elintoimintoja ja jotka tarvitsevat verenpainelääkkeitä.
5. Hepatitis B-pintaanitigeeni (HBsAg) tai hepatitis B-ydin vasta-aine (HBcAb) positiivinen ja verenkiertoon hepatitis B-virus (HBV) DNA-titeri suurempi kuin normaali viitearvoalue; Tai hepatitis C-virus (HCV) vasta-aine positiivinen ja verenkiertoon hepatitis C-virus (HCV) RNA-titeri suurempi kuin normaali viitearvoalue; Tai ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineet positiiviset; Tai syfilistesti positiivinen; Tai sytomegalovirus (CMV) DNA-testi positiivinen.
6. Anamneesissä vakava herpesinfektio ennen seulontaa, kuten herpesaivojen tulehdus, silmän herpes tai levinnyt herpes; Herpes- tai vesirokkovirusinfektion merkit (erityisesti vesirokko, vyöruusu) 12 viikkoa ennen seulontaa.
7. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostosairaus.
8. Potilaat, joilla on pahanlaatuisia sairauksia, kuten kasvaimia ennen seulontaa.
9. Toissiainen tai synnynnäinen immunipuutos.
10. Anamneesissä mikä tahansa sydän-, hormoni-, veri-, maksa-, immuuni-, aineenvaihdunta-, virtsa-, keuhko-, hermo-, iho-, mielenterveys- ja munuaissairaus tai muu merkittävä lääketieteellinen tilanne, joka estäisi KN5601-K:n antamisen, lukuun ottamatta lupusta.
11. Saanut kiinteän elimen siirron tai hematooppisen kantasolusiirron 3 kuukautta ennen seulontaa; Akuutti siirretyn solujen vastustautumistauti (GVHD) luokkaa 2 tai ylempi esiintyi 2 viikkoa ennen seulontaa.
12. Saanut elävän rokotteen 4 viikkoa ennen seulontaa.
13. Veriraskaustesti positiivinen.
14. Potilaat, jotka olivat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin ja saaneet mitä tahansa interventiota 3 kuukautta ennen osallistumista.
15. Mikä tahansa poikkeava laboratoriotestitulos, jonka tutkija arvioi olevan kliinisesti merkittävä ja estävän aiheen osallistumisen tutkimukseen. Laboratoriotestiarvot, jotka ovat normaalialueen ulkopuolella eivätkä ole kliinisesti merkittäviä, ei oteta huomioon poissulkemiskriteereinä.
16. Mikä tahansa tilanne, jonka tutkijat arvioivat voivan lisätä aiheiden riskiä tai häiritä kliinisen tutkimuksen lopputulosta