Эксплораторное клиническое исследование инъекции NK-клеток с химерным антигенным рецептором второго поколения CD19/BCMA для лечения педиатрических аутоиммунных заболеваний, связанных с B-клетками

Критерии включения:

• Общие критерии включения:

  1. Информированное согласие: Участник (и законный представитель, если участник несовершеннолетний) должен предоставить письменное информированное согласие, подтверждающее понимание цели и процедур исследования и готовность к участию.
  2. Функция сердца: Эхокардиография не выявляет значительных структурных аномалий, а фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55%.
  3. Функция печени: АЛТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); АСТ ≤ 3 × ВГН (за исключением случаев, когда повышение связано с воспалительной миопатией); Общий билирубин ≤ 2,0 × ВГН (допускается ≤ 3,0 × ВГН при синдроме Жильбера).
  4. Функция почек: рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². (Участники с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м² и/или получающие заместительную почечную терапию могут быть признаны подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник или законный представитель предоставляет полностью информированное согласие.)
  5. Функция легких: Отсутствие тяжелого заболевания легких, SpO₂ ≥ 92%.
  6. Женщины детородного возраста должны использовать медикаментозно приемлемые методы контрацепции или практиковать воздержание в период лечения в исследовании и в течение как минимум 12 месяцев после окончания лечения в исследовании.

Заболеванию-специфические критерии включения

СКВ:

1. Возраст ≥ 5 лет.
2. Соответствует классификационным критериям SLICC 2012 года или EULAR/ACR 2019 года для СКВ.

3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   1. Лечение глюкокортикоидами (≥1 мг/кг/день преднизона или эквивалента) плюс одним или более иммуномодулирующими препаратами (включая циклофосфамид, ММФ, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, лефлуномид, талидомид, белимумаб или ритуксимаб) в течение как минимум 3 месяцев.
   2. Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть признаны подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник (или законный представитель, если несовершеннолетний) предоставляет полностью информированное согласие.
   3. Пациенты, которые не могут снизить дозу глюкокортикоидов до ≤5 мг/день после 6 месяцев стандартной терапии.
4. Активность СКВ: балл по SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Отсутствие синдрома активации макрофагов в течение 1 месяца до скрининга.

МДР-СТПН

1. Возраст ≥3 лет, мужской или женский пол.
2. Диагноз СТПН согласно Руководству по улучшению глобальных исходов при заболеваниях почек (KDIGO) 2021 года;

3. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   1. не достигнут полный ответ после 12 месяцев лечения двумя стандартными дозами гормонозамещающих препаратов с разным механизмом действия или рецидив активности заболевания после ремиссии (как минимум один из двух препаратов является ингибитором кальциневрина, таким как циклоспорин или такролимус; другие замещающие препараты включают микофенолата мофетил, циклофосфамид, тайтацепт или ритуксимаб).
   2. если ремиссия не достигнута после 3–6 месяцев адекватного лечения одним ингибитором кальциневрина. Исследователь оценивает, что польза превышает риски, и пациент или законный представитель предоставил полностью информированное согласие, пациент может быть рассмотрен для включения.
   3. Пациенты с другими заболеваниями, такими как системная красная волчанка, требующие длительного системного лечения глюкокортикоидами или иммунодепрессантами, могут быть рассмотрены для включения после того, как исследователь определит, что польза превышает риски, и пациент или законный представитель предоставил полностью информированное согласие.
   4. Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть признаны подходящими, если, по мнению исследователя, потенциальная польза превышает риск, а участник (или законный представитель, если несовершеннолетний) предоставляет полностью информированное согласие.
4. Была выполнена биопсия почки, и патологический тип определен как минимальные изменения (МИН) или фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС);

IgA-нефропатия

1. Возраст: ≥ 5 лет, мужской или женский пол;
2. IgA-нефропатия, подтвержденная патологически по данным биопсии почки;

3. Лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение как минимум 3 месяцев и соответствие как минимум одному из следующих требований:

   1. Комбинированное или последовательное лечение стероидами и как минимум одним иммунодепрессантом или биологическим препаратом в течение ≥ 3 месяцев; и суточная экскреция белка с мочой ≥500 мг или отношение белок/креатинин в моче (БКМ) ≥0,5 мг/мг;
   2. Снижение рСКФ более чем на 50% в течение 3 месяцев;
   3. Пациенты, которые не переносят стандартное лечение и для которых исследователь определяет, что польза превышает риски, и которые получили полностью информированное согласие от пациента или законного представителя, могут быть рассмотрены для включения;
4. Исключить субъектов с другими вторичными причинами; исключить пациентов с неконтролируемым артериальным давлением.

Рефрактерная/рецидивирующая/прогрессирующая системная склеродермия:

1. Возраст: ≥ 5 лет, мужской или женский пол;
2. Склеродермия, соответствующая классификационным критериям ACR 2013 года
3. Положительные антитела, связанные со склеродермией.
4. Модифицированный кожный счет Роднана (mRSS) ≥ 15 (общий балл 51).

5. Должен соответствовать как минимум одному из следующих условий адекватного лечения:

   1. Лечение глюкокортикоидами (≥0,5 мг/кг/день) плюс как минимум одним иммуномодулирующим препаратом (включая противомалярийные средства, циклофосфамид, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин или биологические препараты, такие как ритуксимаб, белимумаб, талидомид) более 3 месяцев без значительного улучшения.
   2. Соответствует критериям быстро прогрессирующего заболевания (см. Приложение 1) и не отвечает на стандартную терапию; участник может быть включен, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риск, и получено информированное согласие.
   3. Пациенты, не переносящие стандартную терапию, могут быть признаны подходящими, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риск и получено информированное согласие.
6. Наличие тяжелой легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), определяемой как среднее давление в легочной артерии >45 мм рт. ст., или другое тяжелое поражение основных органов будет исключено.

Рефрактерный/рецидивирующий АНЦА-ассоциированный васкулит:

1. Возраст: ≥ 5 лет, мужской или женский пол;
2. Соответствует диагностическим критериям АНЦА-ассоциированного васкулита согласно алгоритму Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 2007 года или классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года, включая микроскопический полиангиит (МПА) и гранулематоз с полиангиитом (ГПА).
3. Получал глюкокортикоиды (≥1 мг/кг/день) в комбинации с как минимум одним иммунодепрессантом или биологическим агентом (включая циклофосфамид, ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, белимумаб, телитацицепт и др.) в течение как минимум 3 месяцев без достижения стойкой ремиссии или имел рецидив после ремиссии; или соответствует критериям тяжелого васкулита (Приложение 1), с неадекватным ответом на стандартную терапию, и может быть рассмотрен для включения, если исследователь определит, что потенциальная польза превышает риски, а пациент или законный представитель предоставляет полностью информированное согласие.
4. Признаки активного васкулита, соответствующие следующим критериям: Для участников <18 лет: Детский счет активности васкулита (PVAS) ≥10 (общий балл 63); Для участников ≥18 лет: Бирмингемский счет активности васкулита (BVAS) ≥10 (общий балл 63); что указывает на активный васкулит.
5. Критерий исключения: Наличие альвеолярного кровотечения, требующего респираторной поддержки более одной недели.

Критерии исключения:

1. Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, противопоказаниями к любым препаратам во время испытания (циклофосфамид, тоцилизумаб) или субъекты с анамнезом тяжелых аллергических реакций.
2. Неконтролируемая инфекция или активная инфекция, требующая системного лечения на момент скрининга.
3. Субъекты с сердечной недостаточностью III или IV класса (классификация NYHA).
4. Наличие в анамнезе врожденного порока сердца или острого инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; Или тяжелые аритмии (включая многоочаговую частую наджелудочковую тахикардию, желудочковую тахикардию и т.д.); Или сочетание с умеренным или массивным перикардиальным выпотом, тяжелым миокардитом и т.д.; Или пациенты с нестабильными жизненными показателями, нуждающиеся в гипотензивных препаратах.
5. Положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и титр ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови выше нормального референсного диапазона; Или положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV) и титр РНК вируса гепатита C (HCV) в периферической крови выше нормального референсного диапазона; Или положительные антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Или положительный тест на сифилис; Или положительный тест на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ).
6. Анамнез тяжелой герпетической инфекции до скрининга, такой как герпетический энцефалит, глазной герпес или диссеминированный герпес; Признаки инфекции вирусом герпеса или вирусом ветряной оспы (особенно ветрянка, опоясывающий лишай) в течение 12 недель до скрининга.
7. Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы.
8. Пациенты со злокачественными заболеваниями, такими как опухоли, до скрининга.
9. Вторичный или врожденный иммунодефицит.
10. Анамнез любого сердечного, эндокринного, гематологического, печеночного, иммунологического, метаболического, урологического, легочного, неврологического, дерматологического, психического и почечного заболевания или другого серьезного медицинского состояния, которое препятствовало бы введению KN5601-K, за исключением волчанки.
11. Получил трансплантацию твердого органа или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 3 месяцев до скрининга; Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) 2-й степени или выше присутствовала в течение 2 недель до скрининга.
12. Получил живую вакцину в течение 4 недель до скрининга.
13. Положительный тест на беременность по крови.
14. Пациенты, которые участвовали в других клинических испытаниях и получали любое вмешательство в течение 3 месяцев до включения.
15. Любые аномальные результаты лабораторных тестов, которые, по мнению исследователя, имеют клиническую значимость и препятствуют участию субъекта в исследовании. Значения лабораторных тестов, выходящие за пределы диапазона и не имеющие клинической значимости, не будут считаться критериями исключения.
16. Любая ситуация, которая, по мнению исследователей, может увеличить риск для субъектов или повлиять на исход клинического испытания