Badanie kliniczne eksploracyjne iniekcji komórek NK chimerycznego receptora antygenowego CD19/BCMA drugiej generacji w leczeniu dziecięcych chorób autoimmunologicznych związanych z komórkami B

Kryteria włączenia:

• Wspólne kryteria włączenia:

  1. Świadoma zgoda: Uczestnik (oraz opiekun, jeśli uczestnik jest niepełnoletni) musi wyrazić pisemną świadomą zgodę, potwierdzając zrozumienie celu i procedur badania oraz chęć uczestnictwa.
  2. Funkcja serca: Echokardiografia nie wykazuje istotnych nieprawidłowości strukturalnych, a frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 55%.
  3. Funkcja wątroby: ALT ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem sytuacji, gdy podwyższenie jest przypisywane miopatii zapalnej); AST ≤ 3 × ULN (z wyjątkiem sytuacji, gdy podwyższenie jest przypisywane miopatii zapalnej); Bilirubina całkowita ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN dopuszczalne w zespole Gilberta).
  4. Funkcja nerek: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Uczestnicy z eGFR < 30 ml/min/1,73 m² i/lub osoby poddawane terapii nerkozastępczej mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a uczestnik lub opiekun wyraził w pełni świadomą zgodę.)
  5. Funkcja płuc: Brak ciężkiej choroby płucnej, a SpO₂ ≥ 92%.
  6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie akceptowalną antykoncepcję lub praktykować abstynencję podczas okresu leczenia w badaniu oraz przez co najmniej 12 miesięcy po jego zakończeniu.

Chorobowo specyficzne kryteria włączenia

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE):

1. Wiek ≥ 5 lat.
2. Spełnia kryteria klasyfikacyjne SLICC z 2012 r. lub EULAR/ACR z 2019 r. dla SLE.

3. Musi spełniać przynajmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   1. Leczenie glikokortykosteroidami (≥1 mg/kg/dzień prednizonu lub równoważnik) plus jeden lub więcej leków immunomodulujących (w tym cyklofosfamid, MMF, azatiopryna, metotreksat, cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, leflunomid, talidomid, belimumab lub rytuksymab) przez co najmniej 3 miesiące.
   2. Pacjenci niezdolni do tolerowania konwencjonalnej terapii mogą być kwalifikowani, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a uczestnik (lub opiekun w przypadku niepełnoletności) wyraził w pełni świadomą zgodę.
   3. Pacjenci, którzy nie mogą zredukować dawki glikokortykosteroidów do ≤5 mg/dzień po 6 miesiącach konwencjonalnej terapii.
4. Aktywność choroby SLE: wynik SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Brak wystąpienia zespołu aktywacji makrofagów w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.

Steroidooporna postać nerczycowa oporna na wiele leków (MDR-SRNS)

1. Wiek ≥3 lat, mężczyzna lub kobieta.
2. Rozpoznanie SRNS zgodnie z wytycznymi Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# z 2021 r.;

3. Musi spełniać przynajmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   1. nie osiągnięto całkowitej odpowiedzi po 12 miesiącach leczenia dwoma standardowymi dawkami leków zastępczych o różnych mechanizmach działania lub nawrót aktywności choroby po remisji (przynajmniej jeden z dwóch leków jest inhibitorem kalcyneuryny, takim jak cyklosporyna lub takrolimus, inne leki zastępcze obejmują mykofenolan mofetylu, cyklofosfamid, Taitacept lub rytuksymab).
   2. jeśli nie osiągnięto remisji po 3 do 6 miesiącach odpowiedniego leczenia jednym inhibitorem kalcyneuryny. Badacz ocenia, że korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub opiekun wyraził w pełni świadomą zgodę, pacjent może zostać rozważony do włączenia.
   3. Pacjenci z innymi chorobami, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, wymagający długotrwałego ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi, mogą zostać rozważeni do włączenia po ustaleniu przez badacza, że korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub opiekun wyraził w pełni świadomą zgodę.
   4. Pacjenci niezdolni do tolerowania konwencjonalnej terapii mogą być kwalifikowani, jeśli według oceny badacza potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a uczestnik (lub opiekun w przypadku niepełnoletności) wyraził w pełni świadomą zgodę.
4. Przeprowadzono biopsję nerek i określono typ patologiczny jako nefropatię minimalnych zmian (MCD) lub ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS);

Nefropatia IgA

1. Wiek: ≥ 5 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Nefropatia IgA potwierdzona patologicznie przez biopsję nerek;

3. Leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerami receptora angiotensyny (ARB) przez co najmniej 3 miesiące i spełnia przynajmniej jedno z następujących wymagań:

   1. Leczenie skojarzone lub sekwencyjne steroidami i przynajmniej jednym lekiem immunosupresyjnym lub biologicznym przez ≥ 3 miesiące; oraz 24-godzinne ilościowe oznaczenie białka w moczu ≥500 mg lub UPCR≥0,5 mg/mg;
   2. Spadek eGFR o >50% w ciągu 3 miesięcy;
   3. Pacjenci, którzy nie są w stanie tolerować konwencjonalnego leczenia i dla których badacz ustala, że korzyści przewyższają ryzyko, oraz którzy uzyskali w pełni świadomą zgodę od pacjenta lub opiekuna, mogą zostać rozważeni do włączenia;
4. Wyklucza się osoby z innymi wtórnymi przyczynami; wyklucza się pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem krwi.

Refrakteryczny/nawrotowy/progresywny twardzina układowa:

1. Wiek: ≥ 5 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Twardzina spełniająca kryteria klasyfikacyjne ACR z 2013 r.
3. Dodatnie przeciwciała związane z twardziną.
4. Zmodyfikowana skala skóry Rodnana (mRSS) ≥ 15 (wynik całkowity 51).

5. Musi spełniać przynajmniej jeden z następujących warunków odpowiedniego leczenia:

   1. Leczenie glikokortykosteroidami (≥0,5 mg/kg/dzień) plus przynajmniej jeden lek immunomodulujący (w tym leki przeciwmalaryczne, cyklofosfamid, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna lub leki biologiczne, takie jak rytuksymab, belimumab, talidomid) przez ponad 3 miesiące bez istotnej poprawy.
   2. Spełnia kryteria choroby szybko postępującej (patrz Załącznik 1) i nie reaguje na standardową terapię; uczestnik może zostać włączony, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko i uzyskano świadomą zgodę.
   3. Pacjenci niezdolni do tolerowania konwencjonalnej terapii mogą być kwalifikowani, jeśli badacz ustali, że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko i uzyskano świadomą zgodę.
6. Obecność ciężkiego nadciśnienia płucnego (PAH), zdefiniowanego jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej >45 mmHg, lub inne ciężkie zajęcie głównych narządów będzie wykluczane.

Refrakteryczne/nawrotowe zapalenie naczyń związane z ANCA:

1. Wiek: ≥ 5 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Spełnia kryteria diagnostyczne zapalenia naczyń związanego z ANCA zgodnie z algorytmem Europejskiej Agencji Leków (EMA) z 2007 r. lub kryteriami klasyfikacyjnymi ACR/EULAR z 2022 r., w tym mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA).
3. Otrzymywał glikokortykosteroidy (≥1 mg/kg/dzień) w połączeniu z przynajmniej jednym lekiem immunosupresyjnym lub biologicznym (w tym cyklofosfamid, rytuksymab, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, metotreksat, leflunomid, takrolimus, cyklosporyna, belimumab, telitacicept itp.) przez co najmniej 3 miesiące bez osiągnięcia trwałej remisji lub doświadczył nawrotu po remisji; lub spełnia kryteria ciężkiego zapalenia naczyń (Załącznik 1), z niewystarczającą odpowiedzią na standardową terapię, i może zostać rozważony do włączenia, jeśli badacz ustali, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent lub opiekun prawny wyrazi w pełni świadomą zgodę.
4. Dowód aktywnego zapalenia naczyń spełniający następujące kryteria: Dla uczestników <18 lat: Pediatryczna Skala Aktywności Zapalenia Naczyń (PVAS) ≥10 (wynik całkowity 63); Dla uczestników ≥18 lat: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (wynik całkowity 63); wskazujący na aktywne zapalenie naczyń.
5. Kryterium wykluczenia: Obecność krwawienia pęcherzykowego wymagającego wentylacji wspomaganej przez ponad tydzień.

Kryteria wykluczenia:

1. Osoby ze znanymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniami do jakichkolwiek leków podczas badania (cyklofosfamid, tocilizumab) lub osoby z historią ciężkich reakcji alergicznych.
2. Niekontrolowana infekcja lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego podczas badania przesiewowego.
3. Osoby z niewydolnością serca III lub IV stopnia (klasyfikacja NYHA).
4. Historia wrodzonej choroby serca lub ostrego zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub ciężkie zaburzenia rytmu serca (w tym wieloogniskowa częstoskurcz nadkomorowy, częstoskurcz komorowy itp.); lub połączone z umiarkowanym do masywnego wysiękiem osierdziowym, poważnym zapaleniem mięśnia sercowego itp.; lub pacjenci z niestabilnymi parametrami życiowymi, którzy potrzebują leków hipotensyjnych.
5. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) we krwi obwodowej większe niż normalny zakres wartości referencyjnych; lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i miano RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) we krwi obwodowej większe niż normalny zakres wartości referencyjnych; lub dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); lub dodatni test na kiłę; lub dodatni test DNA cytomegalowirusa (CMV).
6. Historia ciężkiej infekcji opryszczkowej przed badaniem przesiewowym, takiej jak opryszczkowe zapalenie mózgu, opryszczka oka lub rozsiana opryszczka; oznaki infekcji wirusem opryszczki lub ospy wietrznej-półpaśca (zwłaszcza ospa wietrzna, półpasiec) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym.
7. Pacjenci z aktywną chorobą ośrodkowego układu nerwowego.
8. Pacjenci z chorobami nowotworowymi, takimi jak guzy, przed badaniem przesiewowym.
9. Wtórny lub wrodzony niedobór odporności.
10. Historia jakiejkolwiek choroby serca, endokrynologicznej, hematologicznej, wątrobowej, immunologicznej, metabolicznej, urologicznej, płucnej, neurologicznej, dermatologicznej, psychiatrycznej i nerkowej lub innego poważnego schorzenia medycznego, które uniemożliwiłoby podanie KN5601-K, z wyjątkiem tocznia.
11. Przeszczepienie narządu stałego lub przeszczepienie komórek macierzystych szpiku w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 lub wyższego była obecna w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
12. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
13. Dodatni test ciążowy z krwi.
14. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innych badaniach klinicznych i otrzymali jakąkolwiek interwencję w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
15. Jakiekolwiek nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych uznane przez badacza za istotne klinicznie i uniemożliwiające uczestnictwo w badaniu. Wartości badań laboratoryjnych poza zakresem, które nie mają znaczenia klinicznego, nie będą uznawane za kryteria wykluczenia.
16. Jakakolwiek sytuacja uznana przez badaczy za mogącą zwiększyć ryzyko dla uczestników lub zakłócić wynik badania klinicznego.