Étude clinique exploratoire de l'injection de cellules NK de récepteur antigénique chimérique CD19/BCMA de deuxième génération dans le traitement des maladies auto-immunes pédiatriques liées aux lymphocytes B

Critères d'inclusion :

• Critères d'inclusion communs :

  1. Consentement éclairé : Le participant (et le tuteur légal si le participant est mineur) doit fournir un consentement éclairé écrit, indiquant la compréhension de l'objectif et des procédures de l'étude et la volonté de participer.
  2. Fonction cardiaque : L'échocardiographie ne montre pas d'anomalies structurelles significatives et la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 %.
  3. Fonction hépatique : ALT ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; AST ≤ 3 × LSN (sauf si l'élévation est attribuable à une myopathie inflammatoire) ; Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN autorisé pour le syndrome de Gilbert).
  4. Fonction rénale : DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Les participants avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² et/ou ceux recevant une thérapie de remplacement rénal peuvent être considérés comme éligibles si, au jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant ou le tuteur fournit un consentement pleinement éclairé.)
  5. Fonction pulmonaire : Aucune maladie pulmonaire sévère, et SpO₂ ≥ 92 %.
  6. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement acceptable ou pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement de l'étude.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie

Lupus érythémateux disséminé (LED) :

1. Âge ≥ 5 ans.
2. Répond aux critères de classification SLICC 2012 ou EULAR/ACR 2019 pour le LED.

3. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   1. Traité avec des glucocorticostéroïdes (≥1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) plus un ou plusieurs agents immunomodulateurs (y compris cyclophosphamide, MMF, azathioprine, méthotrexate, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, léflunomide, thalidomide, bélimumab ou rituximab) pendant au moins 3 mois.
   2. Les patients ne pouvant tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si, au jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant (ou le tuteur si mineur) fournit un consentement pleinement éclairé.
   3. Patients ne pouvant réduire les glucocorticostéroïdes à ≤5 mg/jour après 6 mois de traitement conventionnel.
4. Activité de la maladie LED : Score SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Aucune occurrence de syndrome d'activation macrophagique dans le mois précédant le dépistage.

Syndrome néphrotique cortico-résistant multirésistant (SNCR-MR)

1. Âge ≥ 3 ans, homme ou femme.
2. Diagnostiqué avec un SNCR selon les directives 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# ;

3. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   1. n'a pas obtenu de réponse complète après 12 mois de traitement avec deux doses standard de médicaments de remplacement d'hormones avec des mécanismes d'action différents ou rechute de l'activité de la maladie après rémission (au moins un des deux médicaments est un inhibiteur de la calcineurine comme la cyclosporine ou le tacrolimus, les autres médicaments de remplacement incluent le mycophénolate mofétil, le cyclophosphamide, le taitacept ou le rituximab).
   2. si aucune rémission n'a été obtenue après 3 à 6 mois de traitement adéquat avec un inhibiteur de la calcineurine. Le chercheur juge que les bénéfices l'emportent sur les risques et le patient ou le tuteur a donné un consentement pleinement éclairé, le patient peut être considéré pour inclusion.
   3. Les patients avec d'autres maladies, comme le lupus érythémateux disséminé, nécessitant un traitement systémique à long terme avec des glucocorticostéroïdes ou des immunosuppresseurs, peuvent être considérés pour inclusion après que l'investigateur ait déterminé que les bénéfices l'emportent sur les risques, et le patient ou le tuteur a donné un consentement pleinement éclairé.
   4. Les patients ne pouvant tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si, au jugement de l'investigateur, le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et le participant (ou le tuteur si mineur) fournit un consentement pleinement éclairé.
4. Une biopsie rénale a été réalisée et le type pathologique a été déterminé comme étant une néphropathie à lésions minimes (MCD) ou une glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS) ;

Néphropathie à IgA

1. Âge : ≥ 5 ans, homme ou femme ;
2. Néphropathie à IgA confirmée pathologiquement par biopsie rénale ;

3. Traité avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA) pendant au moins 3 mois et remplit au moins une des exigences suivantes :

   1. Traitement combiné ou séquentiel avec des stéroïdes et au moins un immunosuppresseur ou biologique pendant ≥ 3 mois ; et quantification de la protéinurie des 24 heures ≥500 mg ou UPCR ≥0,5 mg/mg ;
   2. Déclin >50 % du DFGe en 3 mois ;
   3. Les patients qui ne peuvent tolérer le traitement conventionnel et pour lesquels l'investigateur détermine que les bénéfices l'emportent sur les risques et qui ont obtenu un consentement pleinement éclairé du patient ou du tuteur peuvent être considérés pour inclusion ;
4. Exclure les sujets avec d'autres causes secondaires ; exclure les patients avec une pression artérielle non contrôlée.

Sclérodermie systémique réfractaire/récidivante/progressive :

1. Âge : ≥ 5 ans, homme ou femme ;
2. Sclérodermie répondant aux critères de classification ACR 2013
3. Anticorps liés à la sclérodermie positifs.
4. Score cutané de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 15 (score total 51).

5. Doit remplir au moins une des conditions de traitement adéquat suivantes :

   1. Traité avec des glucocorticostéroïdes (≥0,5 mg/kg/jour) plus au moins un agent immunomodulateur (y compris antipaludiques, cyclophosphamide, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine, ou biologiques comme le rituximab, le bélimumab, la thalidomide) pendant plus de 3 mois sans amélioration significative.
   2. Répond aux critères de maladie rapidement progressive (voir Annexe 1) et ne répond pas au traitement standard ; le participant peut être inscrit si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
   3. Les patients ne pouvant tolérer le traitement conventionnel peuvent être éligibles si l'investigateur détermine que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque et qu'un consentement éclairé est obtenu.
6. La présence d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) sévère, définie comme une pression artérielle pulmonaire moyenne >45 mmHg, ou d'autre atteinte sévère d'organes majeurs sera exclue.

Vascularite associée aux ANCA réfractaire/récidivante :

1. Âge : ≥ 5 ans, homme ou femme ;
2. Répond aux critères diagnostiques de vascularite associée aux ANCA selon l'algorithme de l'Agence européenne des médicaments (EMA) 2007 ou les critères de classification ACR/EULAR 2022, incluant la polyangéite microscopique (PAM) et la granulomatose avec polyangéite (GPA).
3. A reçu des glucocorticostéroïdes (≥1 mg/kg/jour) en combinaison avec au moins un immunosuppresseur ou agent biologique (y compris cyclophosphamide, rituximab, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, cyclosporine, bélimumab, télitacicept, etc.) pendant au moins 3 mois sans obtenir de rémission soutenue, ou a connu une rechute après rémission ; ou répond aux critères de vascularite sévère (Annexe 1), avec une réponse inadéquate au traitement standard, et peut être considéré pour inclusion si l'investigateur détermine que les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques et le patient ou le tuteur légal fournit un consentement pleinement éclairé.
4. Preuve de vascularite active répondant aux critères suivants : Pour les participants <18 ans : Score d'activité de la vascularite pédiatrique (PVAS) ≥10 (score total 63) ; Pour les participants ≥18 ans : Score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥10 (score total 63) ; indiquant une vascularite active.
5. Critère d'exclusion : Présence d'hémorragie alvéolaire nécessitant un support ventilatoire pendant plus d'une semaine.

Critères d'exclusion :

1. Sujets avec des réactions allergiques sévères connues, hypersensibilité, contre-indication à tout médicament pendant l'essai (cyclophosphamide, tocilizumab), ou sujets avec des antécédents de réactions allergiques sévères.
2. Infection incontrôlable, ou infection active nécessitant un traitement systémique au dépistage.
3. Sujets avec insuffisance cardiaque de grade III ou IV (classification NYHA).
4. Avoir des antécédents de maladie cardiaque congénitale ou d'infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ; Ou arythmies sévères (incluant tachycardie supraventriculaire fréquente multisource, tachycardie ventriculaire, etc.) ; Ou combiné avec un épanchement péricardique modéré à massif, une myocardite grave, etc ; Ou patients avec des signes vitaux instables nécessitant des médicaments antihypertenseurs.
5. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif et titre d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et titre d'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) dans le sang périphérique supérieur à la plage de référence normale ; Ou positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Ou test de syphilis positif ; Ou test d'ADN du cytomégalovirus (CMV) positif.
6. Antécédents d'infection herpétique sévère avant le dépistage, comme encéphalite herpétique, herpès oculaire, ou herpès disséminé ; Signes d'infection herpétique ou par le virus varicelle-zona (surtout varicelle, zona) dans les 12 semaines précédant le dépistage.
7. Patients avec une maladie active du système nerveux central.
8. Patients avec des maladies malignes comme des tumeurs avant le dépistage.
9. Immunodéficience secondaire ou congénitale.
10. Antécédents de toute maladie cardiaque, endocrinienne, hématologique, hépatique, immunologique, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, dermatologique, psychiatrique et rénale ou autre condition médicale majeure qui empêcherait l'administration de KN5601-K, sauf pour le lupus.
11. A reçu une transplantation d'organe solide ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le dépistage ; Une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë de grade 2 ou plus était présente dans les 2 semaines précédant le dépistage.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines avant le dépistage.
13. Test de grossesse sanguin positif.
14. Patients ayant participé à d'autres essais cliniques et reçu toute intervention dans les 3 mois avant l'inclusion.
15. Tout résultat de test de laboratoire anormal jugé par l'investigateur comme cliniquement significatif et empêchant le sujet de participer à l'étude. Les valeurs de test de laboratoire hors plage et non cliniquement significatives ne seront pas considérées comme des critères d'exclusion.
16. Toute situation jugée par les investigateurs pouvant augmenter le risque des sujets ou interférer avec le résultat de l'essai clinique