第二代CD19/BCMA嵌合抗原受体NK细胞注射液治疗儿童B细胞相关自身免疫性疾病的探索性临床研究

纳入标准：

• 通用纳入标准：

  1. 知情同意：参与者（如果参与者是未成年人，则包括监护人）必须提供书面知情同意，表明理解研究目的和程序并愿意参与。
  2. 心脏功能：超声心动图显示无明显结构异常且左心室射血分数（LVEF）≥ 55%。
  3. 肝功能：ALT ≤ 3 × ULN（除非升高归因于炎性肌病）；AST ≤ 3 × ULN（除非升高归因于炎性肌病）；总胆红素 ≤ 2.0 × ULN（吉尔伯特综合征允许 ≤ 3.0 × ULN）。
  4. 肾功能：eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²。（如果研究者判断潜在益处大于风险，且参与者或监护人提供完全知情同意，eGFR < 30 mL/min/1.73 m² 和/或接受肾脏替代治疗的参与者可能被视为符合资格。）
  5. 肺功能：无严重肺部疾病，且 SpO₂ ≥ 92%。
  6. 有生育潜力的女性在研究治疗期间及研究治疗结束后至少12个月内必须使用医学上可接受的避孕措施或禁欲。

疾病特异性纳入标准

系统性红斑狼疮：

1. 年龄 ≥ 5岁。
2. 符合2012年SLICC或2019年EULAR/ACR的系统性红斑狼疮分类标准。

3. 必须满足以下至少一项充分治疗条件：

   1. 接受糖皮质激素（≥1 mg/kg/天泼尼松或等效剂量）加一种或多种免疫调节剂（包括环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、西罗莫司、来氟米特、沙利度胺、贝利尤单抗或利妥昔单抗）治疗至少3个月。
   2. 如果研究者判断潜在益处大于风险，且参与者（或未成年人监护人）提供完全知情同意，无法耐受常规治疗的患者可能符合资格。
   3. 经过6个月常规治疗后，无法将糖皮质激素减量至 ≤5 mg/天的患者。
4. 系统性红斑狼疮疾病活动度：SLEDAI-2K评分 ≥ 6。
5. 筛选前1个月内未发生巨噬细胞活化综合征。

难治性激素抵抗型肾病综合征

1. 年龄 ≥3岁，男性或女性。
2. 根据2021年肾脏疾病：改善全球预后 #KDIGO# 指南诊断为激素抵抗型肾病综合征；

3. 必须满足以下至少一项充分治疗条件：

   1. 使用两种不同作用机制的标准剂量激素替代药物治疗12个月后未达到完全缓解，或缓解后疾病活动复发（两种药物中至少一种是钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢素或他克莫司，其他替代药物包括霉酚酸酯、环磷酰胺、泰它西普或利妥昔单抗）。
   2. 如果使用一种钙调神经磷酸酶抑制剂充分治疗3至6个月后未达到缓解。研究者判断益处大于风险且患者或监护人已完全知情同意，患者可考虑纳入。
   3. 患有其他疾病（如系统性红斑狼疮）需要长期全身性糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者，经研究者确定益处大于风险且患者或监护人已完全知情同意后，可考虑纳入。
   4. 如果研究者判断潜在益处大于风险，且参与者（或未成年人监护人）提供完全知情同意，无法耐受常规治疗的患者可能符合资格。
4. 已进行肾活检且病理类型确定为微小病变肾病或局灶节段性肾小球硬化；

IgA肾病

1. 年龄：≥ 5岁，男性或女性；
2. 经肾活检病理证实的IgA肾病；

3. 接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗至少3个月，并满足以下至少一项要求：

   1. 联合或序贯使用类固醇和至少一种免疫抑制剂或生物制剂治疗 ≥ 3个月；且24小时尿蛋白定量 ≥500mg 或尿蛋白肌酐比 ≥0.5mg/mg；
   2. 3个月内eGFR下降 >50%；
   3. 无法耐受常规治疗且研究者确定益处大于风险，并已获得患者或监护人完全知情同意的患者可考虑纳入；
4. 排除有其他继发性原因的患者；排除血压控制不佳的患者。

难治性/复发性/进展性系统性硬化症：

1. 年龄：≥ 5岁，男性或女性；
2. 符合2013年ACR分类标准的硬皮病
3. 硬皮病相关抗体阳性。
4. 改良Rodnan皮肤评分 ≥ 15（总分51）。

5. 必须满足以下至少一项充分治疗条件：

   1. 接受糖皮质激素（≥0.5 mg/kg/天）加至少一种免疫调节剂（包括抗疟药、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素或生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗、沙利度胺）治疗超过3个月无明显改善。
   2. 符合快速进展性疾病标准（见附录1）且对标准治疗无反应；如果研究者确定潜在益处大于风险并获得知情同意，参与者可入组。
   3. 如果研究者确定潜在益处大于风险并获得知情同意，无法耐受常规治疗的患者可能符合资格。
6. 存在严重肺动脉高压（定义为平均肺动脉压 >45 mmHg）或其他主要器官严重受累的患者将被排除。

难治性/复发性ANCA相关性血管炎：

1. 年龄：≥ 5岁，男性或女性；
2. 根据2007年欧洲药品管理局算法或2022年ACR/EULAR分类标准，符合ANCA相关性血管炎诊断标准，包括显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎。
3. 已接受糖皮质激素（≥1 mg/kg/天）联合至少一种免疫抑制剂或生物制剂（包括环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素、贝利尤单抗、泰它西普等）治疗至少3个月未达到持续缓解，或缓解后复发；或符合严重血管炎标准（附录1），对标准治疗反应不足，如果研究者确定潜在益处大于风险且患者或法定监护人提供完全知情同意，可考虑纳入。
4. 符合以下标准的活动性血管炎证据：对于年龄 <18岁的参与者：儿童血管炎活动评分 ≥10（总分63）；对于年龄 ≥18岁的参与者：伯明翰血管炎活动评分 ≥10（总分63）；表明存在活动性血管炎。
5. 排除标准：存在需要呼吸机支持超过一周的肺泡出血。

排除标准：

1. 已知对试验期间任何药物（环磷酰胺、托珠单抗）有严重过敏反应、超敏反应、禁忌症的患者，或有严重过敏反应史的患者。
2. 无法控制的感染，或筛选时需要全身治疗的活动性感染。
3. 患有III级或IV级心力衰竭（NYHA分级）的患者。
4. 筛选前6个月内有先天性心脏病史或急性心肌梗死史；或严重心律失常（包括多源性频发室上性心动过速、室性心动过速等）；或合并中至大量心包积液、严重心肌炎等；或生命体征不稳定需要升压药物的患者。
5. 乙型肝炎表面抗原或乙型肝炎核心抗体阳性且外周血乙型肝炎病毒DNA滴度大于正常参考值范围；或丙型肝炎病毒抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒RNA滴度大于正常参考值范围；或人类免疫缺陷病毒抗体阳性；或梅毒检测阳性；或巨细胞病毒DNA检测阳性。
6. 筛选前有严重疱疹感染史，如疱疹性脑炎、眼疱疹或播散性疱疹；筛选前12周内有疱疹或水痘-带状疱疹病毒感染迹象（特别是水痘、带状疱疹）。
7. 患有活动性中枢神经系统疾病的患者。
8. 筛选前患有肿瘤等恶性疾病的患者。
9. 继发性或先天性免疫缺陷。
10. 除狼疮外，有任何心脏、内分泌、血液、肝脏、免疫、代谢、泌尿、肺、神经、皮肤、精神、肾脏疾病或其他可能妨碍使用KN5601-K的主要疾病史。
11. 筛选前3个月内接受过实体器官移植或造血干细胞移植；筛选前2周内存在2级或以上急性移植物抗宿主病。
12. 筛选前4周内接种过活疫苗。
13. 血液妊娠试验阳性。
14. 入组前3个月内参加过其他临床试验并接受过任何干预的患者。
15. 研究者判断具有临床意义且妨碍受试者参与研究的任何实验室检查结果异常。超出范围但无临床意义的实验室检查值不作为排除标准。
16. 研究者判断可能增加受试者风险或干扰临床试验结果的任何情况。