Exploratorisk klinisk studie av andra generationens CD19/BCMA-kimeriskt antigenerceptor NK-cellinjektion för behandling av pediatriska B-cell-relaterade autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

• Gemensamma inklusionskriterier:

  1. Informerat samtycke: Deltagaren (och vårdnadshavare om deltagaren är minderårig) måste lämna skriftligt informerat samtycke, vilket indikerar förståelse för studiens syfte och procedurer samt vilja att delta.
  2. Hjärtfunktion: Ekokardiografi visar inga signifikanta strukturella avvikelser och vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
  3. Leverfunktion: ALT ≤ 3 × ULN (utom när förhöjningen tillskrivs inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (utom när förhöjningen tillskrivs inflammatorisk myopati); Totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tillåtet vid Gilberts syndrom).
  4. Njurfunktion: eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Deltagare med eGFR < 30 mL/min/1,73 m² och/eller de som får njursubstitutionsbehandling kan anses vara berättigade om, enligt utredarens bedömning, den potentiella fördelen överväger risken och deltagaren eller vårdnadshavaren ger fullständigt informerat samtycke.)
  5. Lungfunktion: Ingen svår lungsjukdom, och SpO₂ ≥ 92%.
  6. Kvinnor i fertil ålder måste använda medicinskt acceptabel preventivmedel eller utöva avhållsamhet under studiebehandlingsperioden och i minst 12 månader efter avslutat studiebehandling.

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier

SLE:

1. Ålder ≥ 5 år.
2. Uppfyller 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassificeringskriterier för SLE.

3. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:

   1. Behandlad med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ekvivalent) plus en eller flera immunmodulerande medel (inklusive cyklofosfamid, MMF, azatioprin, metotrexat, cyklosporin, takrolimus, sirolimus, leflunomid, thalidomid, belimumab eller rituximab) i minst 3 månader.
   2. Patienter som inte tolererar konventionell terapi kan vara berättigade om, enligt utredarens bedömning, den potentiella fördelen överväger risken och deltagaren (eller vårdnadshavare om minderårig) ger fullständigt informerat samtycke.
   3. Patienter som inte kan trappa ner glukokortikoider till ≤5 mg/dag efter 6 månaders konventionell terapi.
4. SLE-sjukdomsaktivitet: SLEDAI-2K poäng ≥ 6.
5. Ingen förekomst av makrofagaktiveringssyndrom inom 1 månad före screening.

MDR-SRNS

1. Ålder ≥ 3 år, man eller kvinna.
2. Diagnostiserad med SRNS enligt 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# Guidelines;

3. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:

   1. har inte uppnått komplett respons efter 12 månaders behandling med två standarddoser av hormonersättningsläkemedel med olika verkningsmekanismer eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission (minst ett av de två läkemedlen är en kalcineurinhämmare som cyklosporin eller takrolimus, andra ersättningsläkemedel inkluderar Mycophenolate Mofetil, cyklofosfamid, Taitacept eller rituximab).
   2. om ingen remission har uppnåtts efter 3 till 6 månaders adekvat behandling med en kalcineurinhämmare. Om forskaren bedömer att fördelarna överväger riskerna och patienten eller vårdnadshavaren har gett fullständigt informerat samtycke, kan patienten övervägas för inkludering.
   3. Patienter med andra sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus, som kräver långvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunosuppressiva medel, kan övervägas för inkludering efter att utredaren fastställt att fördelarna överväger riskerna, och patienten eller vårdnadshavaren har gett fullständigt informerat samtycke.
   4. Patienter som inte tolererar konventionell terapi kan vara berättigade om, enligt utredarens bedömning, den potentiella fördelen överväger risken och deltagaren (eller vårdnadshavare om minderårig) ger fullständigt informerat samtycke.
4. Njurbiopsi utfördes och den patologiska typen fastställdes som minimal lesion nephropathy (MCD) eller fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS);

IgA-nefropati

1. Ålder: ≥ 5 år, man eller kvinna;
2. IgA-nefropati patologiskt bekräftad genom njurbiopsi;

3. Angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACE) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) behandlad i minst 3 månader och uppfyller minst ett av följande krav:

   1. Kombinations- eller sekventiell behandling med steroider och minst ett immunosuppressivt medel eller biologiskt läkemedel i ≥ 3 månader; och 24-timmars urinprotein kvantifiering ≥500mg eller UPCR ≥0,5mg/mg;
   2. >50% nedgång i eGFR inom 3 månader;
   3. Patienter som inte tolererar konventionell behandling och för vilka utredaren bedömer att fördelarna överväger riskerna och som har erhållit fullständigt informerat samtycke från patienten eller vårdnadshavaren kan övervägas för inkludering;
4. Uteslut individer med andra sekundära orsaker; uteslut patienter med okontrollerat blodtryck.

Refraktär/Återfallande/Progressiv Systemisk Skleros:

1. Ålder: ≥ 5 år, man eller kvinna;
2. Sklerodermi som uppfyller 2013 ACR klassificeringskriterier
3. Positiva sklerodermirelaterade antikroppar.
4. Modifierad Rodnan hudpoäng (mRSS) ≥ 15 (totalpoäng 51).

5. Måste uppfylla minst ett av följande adekvata behandlingsvillkor:

   1. Behandlad med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) plus minst ett immunmodulerande medel (inklusive antimalariamedel, cyklofosfamid, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin eller biologiska läkemedel som rituximab, belimumab, thalidomid) i mer än 3 månader utan signifikant förbättring.
   2. Uppfyller kriterier för snabbt progressiv sjukdom (se Appendix 1) och är oresponsiv mot standardterapi; deltagare kan inkluderas om utredaren bedömer att potentiell fördel överväger risk och informerat samtycke erhålls.
   3. Patienter som inte tolererar konventionell terapi kan vara berättigade om utredaren bedömer att potentiell fördel överväger risk och informerat samtycke erhålls.
6. Närvaro av svår pulmonell arteriell hypertension (PAH), definierad som ett medeltryck i lungartären >45 mmHg, eller annan svår inblandning av större organ kommer att uteslutas.

Refraktär/Återfallande ANCA-associerad Vaskulit:

1. Ålder: ≥ 5 år, man eller kvinna;
2. Uppfyller diagnostiska kriterier för ANCA-associerad vaskulit enligt 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritm eller 2022 ACR/EULAR klassificeringskriterier, inklusive mikroskopisk polyangiit (MPA) och granulomatos med polyangiit (GPA).
3. Har fått glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) i kombination med minst ett immunosuppressivt medel eller biologiskt läkemedel (inklusive cyklofosfamid, rituximab, azatioprin, mycophenolate mofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, belimumab, telitacicept, etc.) i minst 3 månader utan att uppnå ihållande remission, eller har upplevt återfall efter remission; eller uppfyller kriterier för svår vaskulit (Appendix 1), med otillräcklig respons mot standardbehandling, och kan övervägas för inkludering om utredaren bedömer att de potentiella fördelarna överväger riskerna och patienten eller laglig vårdnadshavare ger fullständigt informerat samtycke.
4. Bevis på aktiv vaskulit som uppfyller följande kriterier: För deltagare <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalpoäng 63); För deltagare ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalpoäng 63); vilket indikerar aktiv vaskulit.
5. Uteslutningskriterium: Närvaro av alveolär blödning som kräver ventilatorstöd i mer än en vecka.

Uteslutningskriterier:

1. Individer med kända svåra allergiska reaktioner, överkänslighet, kontraindikation mot några läkemedel under försöket (cyklofosfamid, tocilizumab), eller individer med anamnes på svåra allergiska reaktioner.
2. Okontrollerbar infektion, eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling vid screening.
3. Individer med grad III eller IV hjärtsvikt (NYHA-klassificering).
4. Har anamnes på medfödd hjärtsjukdom eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader före screening; eller svåra arytmier (inklusive multifokala frekventa supraventrikulära takykardier, ventrikulär takykardi, etc.); eller kombinerad med måttlig till massiv perikardial effusion, allvarlig myokardit, etc; eller patienter med instabila vitala tecken som behöver hypertensiva läkemedel.
5. Hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positiv och perifert blod hepatit B virus (HBV) DNA-titer större än det normala referensvärdesintervallet; eller hepatit C virus (HCV) antikropp positiv och perifert blod hepatit C virus (HCV) RNA-titer större än det normala referensvärdesintervallet; eller positiv för humant immunbristvirus (HIV) antikroppar; eller syfilistest positiv; eller cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv.
6. Anamnes på svår herpesinfektion före screening, såsom herpesencefalit, okulär herpes eller disseminerad herpes; tecken på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (särskilt vattkoppor, bältros) inom 12 veckor före screening.
7. Patienter med aktiv centralnervös systemsjukdom.
8. Patienter med maligna sjukdomar som tumörer före screening.
9. Sekundär eller medfödd immunbrist.
10. Anamnes på någon hjärt-, endokrin, hematologisk, leversjukdom, immunologisk, metabol, urologisk, lungsjukdom, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk och njursjukdom eller annan större medicinsk tillstånd som skulle förhindra administration av KN5601-K, utom lupus.
11. Mottog transplantation av fasta organ eller hematopoetiska stamcellstransplantation inom 3 månader före screening; Akut graft-versus-host disease (GVHD) av grad 2 eller högre förekom inom 2 veckor före screening.
12. Mottog levande vaccin inom 4 veckor före screening.
13. Positivt blodgraviditetstest.
14. Patienter som hade deltagit i andra kliniska prövningar och mottagit någon intervention inom 3 månader före inkludering.
15. Några onormala laboratorietestresultat som bedöms av utredaren vara kliniskt signifikanta och förhindrar individen från att delta i studien. Laboratorietestvärden som är utanför referensintervallet och inte av klinisk betydelse kommer inte att betraktas som uteslutningskriterier.
16. Någon situation som bedöms av utredarna kan öka risken för individerna eller störa resultatet av den kliniska prövningen