Estudo Clínico Exploratório de Injeção de Células NK de Antígeno Quimérico CD19/BCMA de Segunda Geração no Tratamento de Doenças Autoimunes Pediátricas Relacionadas com Células B

Critérios de Inclusão:

• Critérios de Inclusão Gerais:

  1. Consentimento informado: O participante (e o responsável legal se o participante for menor) deve fornecer consentimento informado por escrito, indicando compreensão do propósito e procedimentos do estudo e vontade de participar.
  2. Função Cardíaca: A ecocardiografia não mostra anomalias estruturais significativas e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 55%.
  3. Função Hepática: ALT ≤ 3 × LSN (exceto quando a elevação é atribuível à miopatia inflamatória); AST ≤ 3 × LSN (exceto quando a elevação é atribuível à miopatia inflamatória); Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (≤ 3,0 × LSN permitido para síndrome de Gilbert).
  4. Função Renal: TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m². (Participantes com TFGe < 30 mL/min/1,73 m² e/ou aqueles a receber terapia de substituição renal podem ser considerados elegíveis se, na opinião do investigador, o benefício potencial superar o risco e o participante ou responsável legal fornecer consentimento informado completo.)
  5. Função Pulmonar: Sem doença pulmonar grave, e SpO₂ ≥ 92%.
  6. Mulheres com potencial de engravidar devem usar contraceção medicamente aceitável ou praticar abstinência durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 12 meses após o fim do tratamento do estudo.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença

LES:

1. Idade ≥ 5 anos.
2. Preenche os critérios de classificação SLICC 2012 ou EULAR/ACR 2019 para LES.

3. Deve preencher pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:

   1. Tratado com glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente) mais um ou mais agentes imunomoduladores (incluindo ciclofosfamida, MMF, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, leflunomida, talidomida, belimumab ou rituximab) durante pelo menos 3 meses.
   2. Pacientes incapazes de tolerar terapia convencional podem ser elegíveis se, na opinião do investigador, o benefício potencial superar o risco e o participante (ou responsável legal se menor) fornecer consentimento informado completo.
   3. Pacientes que não conseguem reduzir os glucocorticoides para ≤5 mg/dia após 6 meses de terapia convencional.
4. Atividade da doença LES: pontuação SLEDAI-2K ≥ 6.
5. Sem ocorrência de síndrome de ativação macrofágica no mês anterior ao rastreio.

SRNS-MDR

1. Idade ≥ 3 anos, masculino ou feminino.
2. Diagnosticado com SRNS de acordo com as Diretrizes 2021 da Doença Renal: Melhoria dos Resultados Globais #KDIGO#;

3. Deve preencher pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:

   1. não alcançou resposta completa após 12 meses de tratamento com duas doses padrão de medicamentos de substituição hormonal com diferentes mecanismos de ação ou recidiva da atividade da doença após remissão (pelo menos um dos dois medicamentos é um inibidor da calcineurina como ciclosporina ou tacrolimus, outros medicamentos de substituição incluem Micofenolato de Mofetila, ciclofosfamida, Taitacept ou rituximab).
   2. se não foi alcançada remissão após 3 a 6 meses de tratamento adequado com um inibidor da calcineurina. O investigador julga que os benefícios superam os riscos e o paciente ou responsável legal tem consentimento informado completo, o paciente pode ser considerado para inclusão.
   3. Pacientes com outras doenças, como lúpus eritematoso sistémico, que requerem tratamento sistémico de longo prazo com glucocorticoides ou imunossupressores, podem ser considerados para inclusão após o investigador determinar que os benefícios superam os riscos, e o paciente ou responsável legal tem consentimento informado completo.
   4. Pacientes incapazes de tolerar terapia convencional podem ser elegíveis se, na opinião do investigador, o benefício potencial superar o risco e o participante (ou responsável legal se menor) fornecer consentimento informado completo.
4. Foi realizada biópsia renal e o tipo patológico foi determinado como nefropatia de lesão mínima (MCD) ou glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS);

Nefropatia por IgA

1. Idade: ≥ 5 anos, masculino ou feminino;
2. Nefropatia por IgA confirmada patologicamente por biópsia renal;

3. Tratado com Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA) ou bloqueador do recetor da angiotensina (BRA) durante pelo menos 3 meses e preencher pelo menos um dos seguintes requisitos:

   1. Tratamento combinado ou sequencial com esteroides e pelo menos um imunossupressor ou biológico durante ≥ 3 meses; e quantificação de proteína urinária de 24 horas ≥500mg ou UPCR≥0,5mg/mg;
   2. Declínio >50% na TFGe dentro de 3 meses;
   3. Pacientes que são incapazes de tolerar tratamento convencional e para os quais o investigador determina que os benefícios superam os riscos e que obtiveram consentimento informado completo do paciente ou responsável legal podem ser considerados para inclusão;
4. Excluir sujeitos com outras causas secundárias; excluir pacientes com tensão arterial não controlada.

Esclerose Sistémica Refratária/Recidivante/Progressiva:

1. Idade: ≥ 5 anos, masculino ou feminino;
2. Esclerodermia que preenche os critérios de classificação ACR 2013
3. Anticorpos relacionados com esclerodermia positivos.
4. Pontuação de Pele de Rodnan Modificada (mRSS) ≥ 15 (pontuação total 51).

5. Deve preencher pelo menos uma das seguintes condições de tratamento adequado:

   1. Tratado com glucocorticoides (≥0,5 mg/kg/dia) mais pelo menos um agente imunomodulador (incluindo antimaláricos, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetila, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina ou biológicos como rituximab, belimumab, talidomida) durante mais de 3 meses sem melhoria significativa.
   2. Preenche critérios para doença rapidamente progressiva (ver Apêndice 1) e não responde à terapia padrão; o participante pode ser inscrito se o investigador determinar que o benefício potencial supera o risco e for obtido consentimento informado.
   3. Pacientes incapazes de tolerar terapia convencional podem ser elegíveis se o investigador determinar que o benefício potencial supera o risco e for obtido consentimento informado.
6. A presença de hipertensão arterial pulmonar grave (HAP), definida como pressão arterial pulmonar média >45 mmHg, ou outro envolvimento grave de órgãos principais será excluída.

Vasculite Associada a ANCA Refratária/Recidivante:

1. Idade: ≥ 5 anos, masculino ou feminino;
2. Preenche os critérios de diagnóstico para vasculite associada a ANCA de acordo com o algoritmo da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) de 2007 ou os critérios de classificação ACR/EULAR 2022, incluindo poliangeíte microscópica (MPA) e granulomatose com poliangeíte (GPA).
3. Recebeu glucocorticoides (≥1 mg/kg/dia) em combinação com pelo menos um imunossupressor ou agente biológico (incluindo ciclofosfamida, rituximab, azatioprina, micofenolato de mofetila, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, belimumab, telitacicept, etc.) durante pelo menos 3 meses sem alcançar remissão sustentada, ou sofreu recidiva após remissão; ou preenche os critérios para vasculite grave (Apêndice 1), com resposta inadequada à terapia padrão, e pode ser considerado para inscrição se o investigador determinar que os benefícios potenciais superam os riscos e o paciente ou responsável legal fornecer consentimento informado completo.
4. Evidência de vasculite ativa que preenche os seguintes critérios: Para participantes <18 anos de idade: Pontuação de Atividade de Vasculite Pediátrica (PVAS) ≥10 (pontuação total 63); Para participantes ≥18 anos de idade: Pontuação de Atividade de Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥10 (pontuação total 63); indicando vasculite ativa.
5. Critério de Exclusão: Presença de hemorragia alveolar que requer suporte ventilatório por mais de uma semana.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com reações alérgicas graves conhecidas, hipersensibilidade, contraindicação a qualquer medicamento durante o ensaio (ciclofosfamida, tocilizumab), ou sujeitos com histórico de reações alérgicas graves.
2. Infeção incontrolável, ou infeção ativa que requer tratamento sistémico no rastreio.
3. Sujeitos com insuficiência cardíaca de grau III ou IV (classificação NYHA).
4. Ter histórico de doença cardíaca congénita ou enfarte agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes do rastreio; Ou arritmias graves (incluindo taquicardia supraventricular frequente multifocal, taquicardia ventricular, etc.); Ou combinado com derrame pericárdico moderado a maciço, miocardite grave, etc; Ou pacientes com sinais vitais instáveis que precisam de fármacos hipertensivos.
5. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e título de DNA do vírus da hepatite B (HBV) no sangue periférico maior que o intervalo de referência normal; Ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e título de RNA do vírus da hepatite C (HCV) no sangue periférico maior que o intervalo de referência normal; Ou positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH); Ou teste de sífilis positivo; Ou teste de DNA de citomegalovírus (CMV) positivo.
6. Histórico de infeção grave por herpes antes do rastreio, como encefalite herpética, herpes ocular ou herpes disseminado; Sinais de infeção por vírus do herpes ou varicela-zoster (especialmente varicela, zona) dentro de 12 semanas antes do rastreio.
7. Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central.
8. Pacientes com doenças malignas como tumores antes do rastreio.
9. Imunodeficiência secundária ou congénita.
10. Histórico de qualquer doença cardíaca, endócrina, hematológica, hepática, imunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica e renal ou outra condição médica maior que impediria a administração de KN5601-K, exceto lúpus.
11. Recebeu transplante de órgão sólido ou transplante de células estaminais hematopoiéticas dentro de 3 meses antes do rastreio; Doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda de grau 2 ou superior estava presente dentro de 2 semanas antes do rastreio.
12. Recebeu vacina viva dentro de 4 semanas antes do rastreio.
13. Teste positivo no teste de gravidez no sangue.
14. Pacientes que participaram noutros ensaios clínicos e receberam qualquer intervenção dentro de 3 meses antes da inscrição.
15. Quaisquer resultados anormais de testes laboratoriais julgados pelo investigador como clinicamente significativos e que impeçam o sujeito de participar no estudo. Valores de testes laboratoriais fora do intervalo e sem significado clínico não serão considerados como critérios de exclusão.
16. Qualquer situação julgada pelos investigadores que possa aumentar o risco dos sujeitos ou interferir com o resultado do ensaio clínico